C3G downregulation induces the acquisition of a mesenchymal phenotype that enhances aggressiveness of glioblastoma cells

Abstract

[SPA]El glioblastoma (GBM) es el tumor más agresivo del sistema nervioso central (SNC). La actual falta de terapias eficaces hace esencial encontrar nuevas estrategias de tratamiento. C3G, un factor de intercambio de nucleótidos de guanina para algunas proteínas Ras, desempeña un papel dual en el cáncer, pero su función en GBM sigue siendo desconocida. Los análisis de bases de datos revelaron una expresión reducida de ARNm de C3G en muestras de pacientes con GBM. Además, los niveles de proteína C3G también estaban disminuidos en un panel de líneas celulares humanas de GBM en comparación con los astrocitos.

Con base en estos hallazgos, hemos caracterizado la función de C3G en GBM utilizando líneas celulares humanas de GBM in vitro e in vivo. La reducción de C3G promovió la adquisición de un fenotipo más mesenquimal que aumentó la capacidad migratoria e invasiva de las células de GBM. Esto facilitó la formación de focos en ensayos de crecimiento dependiente e independiente de anclaje, así como la generación de tumores de mayor tamaño en modelos de xenoinjertos y en la membrana corioalantoidea (CAM) de pollo, aunque con una menor densidad celular, debido a una menor proliferación. Mecanísticamente, la reducción de C3G afecta la señalización de EGFR al disminuir el contenido de EGFR en la superficie celular debido a la inhibición de su reciclaje, mientras que aumenta la activación de otros receptores tirosina quinasas (RTKs) que podrían promover la invasión. En particular, el FGF2, probablemente actuando a través de su receptor FGFR1, promovió la invasión de células de GBM con silenciación de C3G. Además, las ERK median esta capacidad invasiva, tanto en respuesta a FGF2 como a quimioatracción inducida por suero. En conclusión, nuestros datos muestran la dependencia distintiva de los tumores de GBM en C3G para la señalización de EGF/EGFR frente a otros RTKs. Esto sugiere que la evaluación de los niveles de C3G podría discriminar a los pacientes con GBM que responden a diferentes protocolos de inhibición de RTK. Por lo tanto, los pacientes con baja expresión de C3G podrían no responder a los inhibidores de EGFR.