New functions of C3G in platelet biology: Contribution to ischemia-induced angiogenesis, tumor metastasis and TPO clearance

Abstract

[SPA] C3G es un factor de intercambio de nucleótidos de guanina para Rap1 que controla la activación y agregación plaquetaria, así como la liberación del contenido de los gránulos alfa. La expresión transgénica de C3G en plaquetas produce un secretoma netamente proangiogénico mediante la retención de trombospondina-1. En un contexto fisiológico, C3G también promueve la maduración de los megacariocitos y la formación de proplaquetas, sin afectar la producción de plaquetas maduras. El objetivo de este trabajo fue investigar si C3G está implicado en la megacariopoyesis patológica, así como su papel específico en la angiogénesis y metástasis mediadas por plaquetas. Utilizando modelos de ratones con eliminación o sobreexpresión específica de C3G en megacariocitos, encontramos que tanto la sobreexpresión como la eliminación de C3G promovieron la angiogénesis mediada por plaquetas, inducida por la implantación de células tumorales o por isquemia del miembro posterior, mediante la liberación diferencial de factores proangiogénicos y antiangiogénicos. La eliminación de C3G también produjo un mayor reclutamiento de hemangiocitos provenientes de la médula ósea. Por otra parte, la ausencia de C3G incrementó la producción de plaquetas inducida por trombopoyetina (TPO), asociada con niveles plasmáticos reducidos de TPO. Asimismo, tras la depleción de plaquetas inducida por 5-fluorouracilo, los ratones knockout para C3G mostraron una recuperación mas lenta de los niveles homeostáticos de plaquetas, indicando una alteración en el proceso de renovación plaquetaria. Mecanísticamente, C3G promueve la ubiquitinación del receptor c-Mpl mediante la inducción de la fosforilación de c-Cbl mediada por Src, y participa en la degradación de c-Mpl a través de los sistemas proteasoma y lisosoma, afectando la internalización de TPO. Nuestros resultados también revelaron un papel positivo de C3G plaquetario en la agregación plaquetaria inducida por células tumorales, lo que facilitó la adhesión y el establecimiento de las células metastásicas. En conjunto, estos hallazgos revelan que C3G desempeña un papel crucial en la angiogénesis y la metástasis mediadas por plaquetas, así como en la modulación de los niveles de plaquetas en respuesta a estímulos patológicos.