Ponatinib, chemotherapy, and transplant in adults with Philadelphia chromosome–positive acute lymphoblastic leukemia

Abstract

[SPA]En 2017 se puso en marcha en España el ensayo PONALFIL, un ensayo íntegramente español, que reclutó pacientes con hasta el año 2020. El ensayo se basaba en datos previos que habían mostrado resultados muy prometedores para la combinación de ponatinib con quimioterapia en padientes adultos con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia) positivo (LLA Ph+). En el ensayo PONALFIL (Ponatinib With Chemotherapy for Young Adults Ph Positive Acute Lymphoblastic Leukemia) se combinó ponatinib (30 mg/d) con quimioterapia estándar de inducción y consolidación seguida de trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas (alo-TPH) en pacientes con LLA Ph+ de nuevo diagnóstico, con edad entre 18 y 60 años. El ponatinib solo se administró de forma preventiva después del alo-TPH. Los criterios principales de valoración fueron la respuesta hematológica y molecular antes del alo-TPH y la supervivencia libre de complicaciones (SLC), incluyendo la recaída molecular como evento. Se evaluó una muestra de médula ósea y sangre periférica de todos los pacientes al inicio del estudio en el laboratorio del Hospital Universitario de Salamanca dirigido por el Dr. García-Sanz, que actuó como unidad de centralización. Las muestras se procesaron de acuerdo con las directrices de consenso estandarizadas para la evaluación de enfermedad mínima residual (ERM) en LLA Ph+ mediante RT-PCR cuantitativa en tiempo real, siguiendo los procedimientos del grupo EuroMRD [https://doi.org/10.1038/s41375-019-0413-0]. Treinta pacientes (mediana de edad, 49 años; intyervalo, 19-59 años) entraron en el ensayo. Todos los pacientes alcanzaron respuesta hematológica y se realizó alo-TPH en 26 pacientes (20 con respuesta molecular completa y 6 con respuesta molecular mayor). Solo 1 paciente falleció (por enfermedad de injerto contra huésped) y 5 pacientes presentaron recaída molecular después del alo-TPH. No se administró ningún inhibidor de la tirosina quinasa después del TPH en 18 de 26 pacientes. Veintinueve pacientes están vivos (mediana de seguimiento, 2,1 años; intervalo, 0,2-4,0 años), con SLC a 3 años y supervivencia Global (SG) de 70% (intervalo de confianza del 95 %, 51-89) y 96% (intervalo de confianza del 95 %, 89-100), respectivamente. En la comparación de tipo “·propensitiy score” que se hizo entre los ensayos PONALFIL y ALLPh08 (quimioterapia e imatinib en adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda Ph [BCR-ABL] positivo; mismo programa, con imatinib como inhibidor de la tirosina cinasa), se observó una mejora significativa en la SG de los pacientes tratados con PONALFIL (SG a 3 años, 96 % frente a 53 %; P = 0,002). Los eventos adversos de grado 3 a 4 más frecuentes fueron hematológicos (42%), infecciosos (17%) y hepáticos (22%), con un solo evento oclusivo vascular. La conclusión de nuestro estudio es que la combinación de quimioterapia con ponatinib seguida de alo-TPH es bien tolerada, con una SSC alentadora en adultos con LLA Ph+ recién diagnosticada. La comparación entre ensayos indica una mejoría frente al imatinib (identificador clinicaltrials.gov #NCT02776605). Este estudio, pese al pequeño número de pacientes que incluyó tuvo unos resultados excelentes que fueron muy bien recibidos por la comunidad científica y fue el inicio de muchos cambios de paradigma en muchos centros que tratan pacientes con LLA.