Síntesis de 1,3-ciclohexadienales y derivados, análogos de Safranal, como potentes inductores de Nrf2 para el tratamiento del Parkinson

Abstract

[EN] La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común después del Alzheimer, cuya incidencia ha aumentado significativamente en las últimas décadas, especialmente en personas mayores de 60 años. Actualmente, los tratamientos disponibles se limitan al control sintomático, sin frenar la progresión de dicha enfermedad, lo que pone de manifiesto la necesidad urgente de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas innovadoras. La EP se caracteriza por la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y la acumulación de agregados intracelulares de α-sinucleína. Estos procesos patológicos están estrechamente vinculados a una compleja red de alteraciones moleculares, como el estrés oxidativo, la neuroinflamación y la disfunción mitocondrial. En este trabajo, se plantea el desarrollo de una nueva familia de compuestos derivados de Safranal, el principal constituyente bioactivo del aceite esencial del azafrán (Crocus sativus L.), ampliamente reconocido por sus propiedades antioxidantes, anti-inflamatorias y neuroprotectoras. La estructura 1,3-ciclohexadienal del Safranal le confiere la capacidad de actuar como aceptor de Michael, facilitando la activación de la vía Nrf2-ARE. Esta característica estructural sirvió como punto de partida para el diseño de derivados con actividad multidiana, orientados a la activación de Nrf2 y a la inhibición de enzimas como MAO-B, entre otras. El diseño se fundamentó en herramientas de modelado molecular, buscando optimizar la actividad biológica y las propiedades farmacocinéticas. Adicionalmente, se diseñaron análogos quirales de Safranal con elevada versatilidad estructural y alta escalabilidad sintética, enmarcados en una estrategia de síntesis orientada a la diversidad (DOS). Aunque previamente se habían obtenido compuestos similares mediante reacciones organocatalíticas, estas presentaban limitaciones en cuanto a su escalado para la producción en cantidades relevantes. Por ello, se desarrolló una nueva estrategia sintética basada en un intermedio estanilado, cuya configuración estereogénica fue controlada mediante el uso de un catalizador orgánico adecuado. Esta optimización permitió la obtención de una amplia variedad de derivados funcionalizados mediante reacciones de acoplamiento C-C. Al poseer estos compuestos un grupo aldehído facilita, además, transformaciones posteriores como reducciones o reacciones de Wittig para extender la conjugación. En conjunto, esta nueva metodología sintética permite acceder de forma sencilla y eficiente a una amplia variedad de compuestos que abarcan un extenso espacio químico, y constituye un avance significativo en el desarrollo de estrategias sintéticas orientadas a la diversidad.