Reprogramación metabólica en astrocitos por adquisición de mitocondrias exógenas

Abstract

[ES] La coordinación del estado metabólico en células neurales se establece a través de dinámicas de comunicación intercelular, donde la señalización mitocondrial emerge como un eje regulatorio fundamental. Así, la transferencia intercelular de estos orgánulos ha demostrado ser un evento fisio(pato)lógico en células neurales, con una especial relevancia en el Sistema Nervioso. Pese a los creciente avances en la caracterización estructural y funcional de la transferencia mitocondrial, su impacto sobre el remodelado metabólico en células receptoras y su correlato fisiológico en el mantenimiento metabólico del cerebro permanecen en gran parte inexplorados. Para abordar esta brecha de conocimiento, implementamos un modelo experimental in vitro que combina técnicas de trazado mitocondrial fluorescente con análisis metabólicos de alta eficiencia. Este diseño permitió estudiar la capacidad de transferencia mitocondrial entre células neurales y evaluar las consecuencias metabólicas de la adquisición de mitocondrias exógenas en astrocitos. Mediante dos enfoques - la interacción directa con neuronas primarias en co-cultivo, o la administración de mitocondrias aisladas de origen neural-, caracterizamos los posibles mecanismos de reconfiguración metabólica asociados a la internalización mitocondrial y, por ende, la función fisiológica de la transferencia mitocondrial. Los resultados obtenidos demuestran que la adquisición de mitocondrias neuronales por astrocitos induce un remodelado de la red mitocondrial y su morfología en las células receptoras. A nivel funcional, este proceso desencadena una reprogramación metabólica astrocítica mediada por mecanismos de señalización. Esta reconfiguración se manifiesta principalmente en un aumento de la β-oxidación de ácidos grasos, acompañado de una estimulación de la cetogénesis y una activación astrocitaria hacia un fenotipo reactivo. Estos cambios se traducen en un aumento de liberación de cuerpos cetónicos al medio extracelular, y previsiblemente otros factores, que pueden ser captados por las neuronas para mejorar su respiración mitocondrial. Creemos que estos hallazgos aportan una valiosa información sobre cómo la transferencia mitocondrial opera como un sistema de señalización intercelular, que orquesta la cooperación metabólica astrocito-neurona. La internalización de mitocondrias neuronales por astrocitos activa rutas catabólicas generadoras de sustratos energéticos (cuerpos cetónicos) que son transferidos de vuelta a las neuronas, estableciendo un circuito de retroalimentación positiva. Las implicaciones de este estudio trascienden al ámbito básico, revelando que la plasticidad fenotípica de los astrocitos, tanto en su estado funcional como metabólico, puede ser modulado por señales mitocondriales exógenas. Esto abre perspectivas hasta ahora inexploradas en neurobiología y enfoques terapéuticos relacionados.