Efecto de endoglina sobre el microambiente tumoral y su respuesta a la inmunoterapia en modelos de adenocarcinoma de pulmón

Abstract

[ES] El microambiente tumoral (TME) desempeña un papel crucial en la progresión del cáncer y la respuesta a la inmunoterapia. Los tumores pueden clasificarse como «hot», caracterizados por una alta infiltración de células T CD8+ y una buena respuesta a la inmunoterapia, o «cold», con baja infiltración inmunitaria, un perfil inmunosupresor y resistencia al tratamiento. Niveles elevados de endoglina (CD105), un correceptor del factor de crecimiento transformante ß (TGF-ß) implicado en la angiogénesis, se han asociado con un mal pronóstico en varios tipos de cáncer, lo que la convierte en posible biomarcador para distinguir los tipos de tumores, algo esencial para la terapia personalizada. Sin embargo, su papel en la determinación del TME sigue sin estar claro. El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto de la sobreexpresión de endoglina sobre la determinación del TME y el efecto de este en la respuesta a la inmunoterapia. Además, analizamos el efecto de un anticuerpo anti-endoglina como posible modulador del TME y la respuesta a la inmunoterapia. Se utilizaron ratones transgénicos que sobreexpresan endoglina (ENG+) en distintos modelos murinos de adenocarcinoma de pulmón: un modelo subcutáneo, un modelo basado en la administración intravenosa de células tumorales y un modelo inducido por el carcinógeno uretano. Se estudió la composición del microambiente a través de análisis histológicos y RT-PCR. Además, se clasificaron muestras de adenocarcinoma pulmonar humano en función de sus perfiles vascular e inmunitario para evaluar la asociación entre la expresión de endoglina y las características del TME. Los tumores con alta expresión de endoglina mostraron una maduración vascular alterada, un aumento de la hipoxia y una reducción de la infiltración de células T CD8+. También se observó un aumento significativo de macrófagos M2, en consonancia con un microambiente tumoral inmunosupresor. En muestras de adenocarcinoma de pulmón humano, los niveles más altos de endoglina se correlacionaron con un TME «cold». El tratamiento con anti-PD-1 resulta en un incremento de CD8, acompañado de un efecto inmunosupresor compensatorio. La terapia anti-endoglina (TRC105) es capaz de revertir el efecto inmunosupresor de endoglina, aumentando la infiltración de linfocitos CD8+, pero no logra revertir el aumento de poblaciones protumorales. Sin embargo, el tratamiento combinado de TRC105 e inmunoterapia bloquea los efectos que ejerce el anti-PD1 en monoterapia sobre la infiltración de linfocitos T CD8+. Por tanto, la sobreexpresión de endoglina se asocia con un TME inmunosupresor, alterando la respuesta a la inmunoterapia. Además, endoglina resulta crítica para que se produzca una adecuada respuesta a la terapia anti-PD1.