Mitofagia en astrocitos y neuroprotección frente a la agregación de huntingtina mutante

Abstract

[ES] La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo que concurre con la acumulación de la proteína huntingtina mutante (mtHTT) en el cerebro. Aunque tradicionalmente se ha asociado con la pérdida progresiva de neuronas principalmente del estriado y en menor proporción en la corteza, evidencias recientes sugieren que los astrocitos también desempeñan un papel crucial en la etiogénesis y evolución de la enfermedad. En la EH, la disfunción del proceso autofágico contribuye a la acumulación de agregados de mtHTT, aunque aún se debate si los astrocitos participan activamente en esta alteración. La regulación de la autofagia, mediada por el sistema cannabinoide, emerge así como un mecanismo clave para comprender el progreso de la EH. Sin embargo, los efectos de los cannabinoides en esta enfermedad son controvertidos y parecen depender del tipo celular involucrado. En esta tesis doctoral, empleamos un enfoque genético mediado por partículas virales, para inducir de manera selectiva la expresión de HTT en astrocitos. El análisis de la proteostasis de agregación de HTT astrocítica in vitro, demostró que la activación cannabinoide por Δ9- tetrahidrocannabinol (THC) induce un proceso autofágico selectivo. Este medió de forma eficiente la disminución de agregados de mtHTT, así como la preservación de la función mitocondrial, mediada por mitofagia. In vivo, la expresión de mtHTT astrocítica reprodujo características clave de la EH, como gliosis, neurodegeneración y deterioro motor, que fueron prevenidas por THC. Nuestros hallazgos desafían la visión exclusivamente neurocéntrica de la EH y demuestran la relevancia patológica de la agregación de mtHTT astrocítica. El manejo de esta por el sistema cannabinoide resalta el potencial terapéutico de intervenir sobre la función astrocítica en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.