Nuevas funciones mieóticas de la polo-quinasa Cdc5 en Saccharomyces cerevisiae

Abstract

[ES] La meiosis es un proceso clave en organismos con reproducción sexual, donde la correcta segregación cromosómica depende de eventos como la sinapsis y la recombinación entre homólogos. En respuesta a defectos en estos procesos, se activa el checkpoint de recombinación meiótica, que retrasa la progresión meiótica mientras los defectos persistan, con el fin de preservar la integridad genética de los gametos. En Saccharomyces cerevisiae, el mutante zip1, que carece del complejo sinaptonémico, activa este checkpoint y bloquea la meiosis. Esta tesis demuestra que la sobreproducción de la polo-quinasa Cdc5 suprime parcialmente dicho bloqueo, induciendo la expresión prematura de Ndt80, un factor clave para la progresión meiótica. Se ha detectado una interacción física entre Cdc5 y Ndt80, y que Ndt80 contiene un motivo consenso de unión a las cajas polo, cuya mutación ralentiza la progresión de la meiosis. En conjunto, nuestros resultados sugieren un mecanismo de retroalimentación adicional en la regulación del ciclo celular meiótico en el que Cdc5 activa a Ndt80 para promover la salida de profase I. Además, se ha determinado que la región N-terminal de Cdc5, que contiene motivos de reconocimiento por el complejo Anafase-Promoting Complex/Cyclosome (APC/C), es necesaria para esta función reguladora, aunque su papel parece independiente de dichos motivos de degradación. Esto sugiere que esta región podría estar implicada en el reconocimiento específico de sustratos relacionados con la desactivación del checkpoint y/o la disolución del complejo sinaptonémico. Por tanto, se propone que el extremo N-terminal de Cdc5 podría actuar como una plataforma de interacción o reclutamiento que facilita la acción de la quinasa sobre componentes clave del control meiótico. Por otro lado, se ha descubierto y caracterizado una nueva localización y función meiótica de Cdc5 relacionada con la dinámica de los telómeros y el complejo LINC. Cdc5 se detecta en los extremos de los cromosomas y en la envoltura nuclear (NE), colocalizando con Mps3, una proteína SUN del complejo LINC. Esta localización depende de la región N-terminal de Mps3. Se ha demostrado además una interacción física entre ambas proteínas, y que la actividad de Cdc5 regula la distribución de Mps3 en la NE. En ausencia de Cdc5 activo (mutantes ndt80 o inhibición de su actividad quinasa), Mps3 se acumula en regiones discretas de la NE que también contienen la proteína telomérica Rap1, por lo que posiblemente representan agrupaciones de telómeros. La expresión forzada de CDC5 provoca la resolución de estas agrupaciones, la relocalización de Mps3 a lo largo de la NE y la redistribución de Rap1 hacia el interior del núcleo. Estos hallazgos sugieren que Cdc5 promueve la liberación de los telómeros de la NE al final de la profase I, facilitando la transición hacia la primera división meiótica. En conjunto, la tesis propone nuevas funciones meióticas de Cdc5 tanto en la regulación del checkpoint de recombinación como en el control de la dinámica telomérica a través del complejo LINC.