Preclinical pharmacological characterization of TAT-Cx43266-283 for translation into a glioblastoma therapy

Abstract

[EN] Preclinical pharmacological characterization of TAT-Cx43266-283 for translation into a glioblastoma therapy Glioblastoma (GBM) is the most common and aggressive primary brain tumor, characterized by rapid progression and a very poor prognosis due to the limited efficacy of current therapeutic approaches. The Src inhibitor peptide, TAT-Cx43266-283, has emerged as a promising therapeutic candidate, demonstrating significant antitumor effects in several preclinical GBM models, including increased survival of GBM-bearing mice. The main objective of this PhD thesis was to advance the preclinical pharmacological evaluation of TAT-Cx43266-283 to support its clinical translation for GBM treatment. To this end, we further characterized the GL261-GSC preclinical GBM mouse model through protein-level validation of relevant human GBM targets and comprehensive study of its lipidomic profile. Furthermore, we contributed to the understanding of the mechanism of action of TAT-Cx43266-283 by validating in vivo the involvement of previously reported molecular effectors unveiled by omic technologies, such as p120 (catenin delta-1). Subsequently, we evaluated the safety profile of TAT-Cx43266-283 in the GL261-GSC preclinical GBM model following both local and systemic administration. In addition, we found that systemically administered TAT-Cx43266-283 exhibited plasma albumin binding, which enhanced its plasma stability and facilitated its delivery to the tumor site via the vascular network. Finally, we investigated albumin as a carrier for the intracranial administration of TAT-Cx43266-283 during surgical resection using the preclinical GL261-GSC GBM resection model. Survival analysis demonstrated that combined TAT-Cx43266-283 plus albumin treatment improved the antitumor efficacy of TAT-Cx43266-283. Collectively, the findings of this PhD thesis support the suitability of the preclinical GL261-GSC mouse model for translational GBM research and demonstrate the favorable pharmacological properties of TAT-Cx43266-283. Together with previous studies, these results support the therapeutic potential of TAT-Cx43266-283 administered systemically or intracranially in combination with albumin, offering a promising strategy to improve the currently poor clinical outcomes associated with GBM.

[ES] El glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral primario más común y agresivo, caracterizado por una rápida progresión y pronóstico desfavorable debido a la limitada eficacia de las terapias actuales. El péptido inhibidor de Src, TAT-Cx43₂₆₆₋₂₈₃, ha surgido como un candidato terapéutico prometedor, mostrando efectos antitumorales significativos en varios modelos preclínicos de GBM, incluyendo aumento de la supervivencia de ratones portadores de GBM. El objetivo principal de esta tesis doctoral fue avanzar en la evaluación farmacológica preclínica de TAT-Cx43₂₆₆₋₂₈₃ para respaldar su traslación clínica en el tratamiento del GBM. Con este fin, se caracterizó con mayor profundidad el modelo preclínico murino de GBM GL261-GSC mediante la validación a nivel proteico de dianas relevantes presentes en el GBM humano y el estudio exhaustivo de su perfil lipídómico. Además, se contribuyó a la comprensión del mecanismo de acción de TAT-Cx43₂₆₆₋₂₈₃ mediante la validación in vivo de la participación de efectores moleculares previamente descritos por tecnologías ómicas, como p120 (catenina delta-1). Posteriormente, se evaluó el perfil de seguridad de TAT-Cx43₂₆₆₋₂₈₃ en el modelo preclínico GL261-GSC de GBM, tanto tras la administración local como sistémica. Asimismo, se observó que TAT-Cx43₂₆₆₋₂₈₃, administrado sistémicamente, se une a la albúmina plasmática, lo que aumenta su estabilidad y facilita su capacidad de penetrar en el tumor a través de la red vascular. Finalmente, se investigó el uso de albúmina como vehículo para la administración intracraneal de TAT-Cx43₂₆₆₋₂₈₃ durante la resección quirúrgica, utilizando el modelo preclínico de resección de GBM GL261-GSC. El análisis de supervivencia demostró que el tratamiento combinado de TAT-Cx43₂₆₆₋₂₈₃ con albúmina mejoró la eficacia antitumoral de TAT-Cx43₂₆₆₋₂₈₃. En conjunto, los hallazgos de esta tesis doctoral respaldan la idoneidad del modelo murino preclínico GL261-GSC para la investigación traslacional del GBM y demuestran las propiedades farmacológicas favorables de TAT-Cx43₂₆₆₋₂₈₃. Junto con estudios previos, estos resultados apoyan el potencial terapéutico de TAT-Cx43₂₆₆₋₂₈₃ administrado de forma sistémica o intracraneal en combinación con albúmina, ofreciendo una estrategia prometedora para mejorar el pronóstico clínico desfavorable que todavía caracteriza al GBM.