Non-redundant roles of SOS1 and SOS2 RAS-GEFS in systemic metabolism, hepatocellular carcinoma, and intestinal integrity

Abstract

[ES] sta tesis examina los roles no redundantes de SOS1 y SOS2 en diversos contextos fisiológicos y patológicos. En particular, analiza sus funciones en la biología del tejido adiposo, en el carcinoma hepatocelular (HCC) inducido por dietilnitrosamina (DEN) e inyección hidrodinámica por vena caudal (HTVI), en la respuesta a la inhibición farmacológica de SOS1 (BI-3406) y en la regeneración del epitelio intestinal. Al integrar estos distintos modelos, el trabajo resalta cómo SOS1 y SOS2 moldean de manera diferente el metabolismo, la homeostasis tisular y la progresión de la enfermedad. A nivel del tejido adiposo, SOS1 y SOS2 son esenciales para mantener la integridad del tejido y el equilibrio energético. La pérdida conjunta provoca lipoatrofia grave, colapso metabólico y muerte. SOS1 es fundamental para estadios tardíos de la diferenciación de los adipocitos, la acumulación de lípidos, la señalización de la insulina y el equilibrio redox, mientras que SOS2 cumple un papel modulador o compensatorio. Juntas, aseguran la regulación de la temperatura, el uso de glucosa y la estabilidad metabólica del cuerpo. Dentro del ámbito hepático, SOS1 actúa como un impulsor clave de la iniciación y progresión del HCC al promover el crecimiento tumoral, la reprogramación metabólica y la señalización proliferativa. Su eliminación genética reduce significativamente la carga tumoral y mejora la supervivencia, mientras que el bloqueo farmacológico con BI-3406 suprime el crecimiento tumoral y la actividad de ERK, mostrando además efectos aditivos con sorafenib, lo que lo convierte en un objetivo terapéutico prometedor. En contraste, SOS2 limita las actividades oncogénicas impulsadas por SOS1. La pérdida de SOS2 aumenta el metabolismo lipídico, la inflamación y la señalización proliferativa, agravando así la progresión tumoral. Por lo tanto, SOS1 sostiene principalmente los programas oncogénicos y metabólicos, mientras que SOS2 actúa como un freno regulador. Respecto al intestino delgado, ambas proteínas son necesarias para la proliferación epitelial, el mantenimiento de las células madre y la integridad de la barrera intestinal. Su ausencia conjunta deteriora la función de las criptas, aumenta la permeabilidad intestinal y conduce a una inflamación sistémica que deriva en sepsis. Intervenciones metabólicas o antioxidantes no ayudan, pero estrategias regenerativas con organoides o factores de crecimiento logran restaurar la barrera y mejorar la supervivencia. En conjunto, SOS1 y SOS2 son clave para mantener el tejido adiposo y la integridad intestinal, lo que permite mantener el equilibrio metabólico del organismo. En HCC, SOS1 impulsa la tumorogénesis, la proliferación hepática y la adaptación metabólica, mientras que SOS2 regula el metabolismo de los lípidos, la inflamación y las respuestas al estrés. Juntas, garantizan la homeostasis sistémica, y su disfunción provoca alteraciones metabólicas, tumorales e intestinales graves.

[EN] This thesis investigates the non-redundant roles of SOS1 and SOS2 across various physiological and pathological contexts. Specifically, it examines their functions in adipose tissue biology, hepatocellular carcinoma (HCC) driven by diethylnitrosamine (DEN) and hydrodynamic tail vein injection (HTVI), responses to pharmacological SOS1 inhibition (BI-3406), and intestinal epithelial regeneration. By integrating these diverse models, the work highlights how SOS1 and SOS2 differentially shape metabolism, tissue homeostasis, and disease progression. In adipose tissue, SOS1 and SOS2 are indispensable for maintaining tissue integrity and systemic energy balance. Combined loss results in severe lipoatrophy, metabolic collapse, and lethality. Mechanistically, SOS1 is required for late adipocyte differentiation, lipid accumulation, insulin signaling, and redox balance, whereas SOS2 provides modulatory or compensatory input. Together, they regulate thermoregulation, glucose utilization, and whole-body metabolic homeostasis. Within the hepatic context, SOS1 acts as a key driver of HCC initiation and progression by promoting tumor growth, metabolic rewiring, and proliferative signaling. Its genetic deletion significantly reduces tumor burden and improves survival, while pharmacological inhibition with BI-3406 suppresses tumor growth and ERK activity and shows additive effects with sorafenib, making it a promising therapeutic target. SOS2, by contrast, restrains SOS1-driven oncogenic outputs. Its loss enhances lipid metabolism, inflammation, and proliferative signaling, thereby aggravating tumor progression. Thus, SOS1 primarily sustains oncogenic and metabolic programs, while SOS2 functions as a regulatory brake. Regarding the small intestine, both SOS1 and SOS2 are required for epithelial proliferation, stem cell maintenance, and barrier integrity. Their combined loss compromises the crypt function, increases permeability, and triggers systemic inflammation, leading to sepsis. Neither metabolic nor antioxidant interventions were effective, whereas regenerative strategies (orthotopic organoid delivery or growth-factor supplementation) partially restored barrier function and improved survival. Overall, SOS1 and SOS2 are indispensable for preserving adipose tissue and intestinal integrity, ensuring proper metabolic balance and systemic stability. In the context of HCC, these regulatory functions extend to liver physiology, where SOS1 primarily drives tumorigenesis, hepatocyte proliferation, and metabolic adaptation, while SOS2 modulates lipid metabolism, inflammatory signaling, and stress responses. Together, they safeguard systemic homeostasis, and their dysfunction results in severe metabolic, oncogenic, and intestinal disorders