Evaluación de la capacidad de compuestos fenólicos para atenuar la progresión de la enfermedad de Alzheimer en el organismo modelo Caenorhabditis elegans.

Abstract

[ES]La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más prevalente de demencia en todo el mundo, y su incidencia aumenta con el envejecimiento de la población. Su patogénesis es multifactorial y se caracteriza por la acumulación extracelular del péptido beta-amiloide (Aβ) e intracelular de la proteína Tau hiperfosforilada (p-Tau) en las neuronas, además de estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y neuroinflamación. Los compuestos fenólicos de la dieta, particularmente los flavonoides, son objeto de atención en la prevención de la EA debido a sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y moduladoras de la señalización celular. En esta tesis se evaluó el potencial neuroprotector de los flavonoides epicatequina (EC) y quercetina (Q), así como de diversos ácidos fenólicos producidos en la metabolización/degradación de flavonoides por la microbiota intestinal, utilizando modelos experimentales de la EA. En particular, se emplearon cepas transgénicas de Caenorhabditis elegans que expresan Aβ o p-Tau humana para evaluar efectos in vivo. Adicionalmente, se utilizó una línea celular endotelial humana (hCMEC/D3) como modelo de la barrera hematoencefálica (BHE) para valorar la capacidad de los compuestos para atravesar la BHE y alcanzar el sistema nervioso central (SNC). Los resultados mostraron que EC y Q retrasaron significativamente la parálisis inducida por Aβ, aumentaron la longevidad y preservaron la función neuronal en los dos modelos de C. elegans, y redujeron los déficits motores en el modelo p-Tau. A nivel molecular, ambos flavonoides incrementaron la expresión de genes relacionados con la autofagia y la mitofagia, redujeron genes apoptóticos y neuroinflamatorios, y mantuvieron la homeostasis proteica. Los ensayos de transporte a través de la BHE indicaron que EC, Q y metabolitos derivados de la microbiota, incluidos los ácidos protocatéquico, vanílico y 3-(4-hidroxifenil)propiónico, pueden atravesar eficientemente la BHE. Estos metabolitos también ejercieron efectos neuroprotectores en el modelo de tauopatía de C. elegans. En conclusión, los resultados sugieren que los compuestos fenólicos y sus metabolitos presentan capacidad para reducir el riesgo de desarrollar la EA, siendo la autofagia, la mitofagia y la proteostasis mecanismos neuroprotectores clave.

[EN]Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent form of dementia worldwide, with its incidence increasing alongside an aging population. Its multifactorial pathogenesis involves extracellular amyloid-beta (Aβ) peptide and intracellular hyperphosphorylated Tau (p-Tau) protein accumulation in neurons, accompanied by oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and neuroinflammation. Dietary phenolic compounds, particularly flavonoids, have gained attention in the prevention of AD due to their antioxidant, anti-inflammatory, and signalling-modulatory properties. This thesis evaluated the neuroprotective potential of the flavonoids epicatechin (EC) and quercetin (Q), as well as several phenolic acids resulting from their degradation by the intestinal microbiota, using experimental models of AD. Specifically, transgenic Caenorhabditis elegans strains expressing human Aβ or p-Tau were employed to assess in vivo effects. Additionally, a human endothelial cell line (hCMEC/D3) was used as a blood-brain barrier (BBB) model to evaluate the ability of the compounds to cross the BBB and reach the central nervous system (CNS). Results showed that EC and Q significantly delayed Aβ-induced paralysis, extended lifespan and preserved neuronal function in both C. elegans models, and mitigated motor deficits in p-Tau model. At molecular level, both flavonoids upregulated the expression of autophagy and mitophagy related genes, downregulated pro-apoptotic and neuroinflammatory genes, and maintained protein homeostasis. BBB transport assays indicated that EC, Q and microbiota-derived metabolites, including protocatechuic, vanillic and 3-(4- hydroxyphenyl)propionic acids, can efficiently cross the BBB. These metabolites also exerted neuroprotective effects in the C. elegans tauopathy model. In conclusion, these findings suggest that phenolic compounds and their metabolites possess the capacity to mitigate AD progression, identifying autophagy, mitophagy, and proteostasis as key neuroprotective mechanisms.