Potenciación farmacológica de la involución postlactancia como estrategia de quimioprevención frente al cáncer de mama

Abstract

[ES] La involución postlactancia constituye un proceso fisiológico de regresión mamaria caracterizado por muerte epitelial masiva, remodelación de la matriz extracelular y restablecimiento del estroma adiposo. Aunque tradicionalmente se ha considerado un periodo transitoriamente protumorogénico, evidencias emergentes indican que la eficiencia de su resolución determina la susceptibilidad posterior al cáncer de mama. Esta tesis parte de la hipótesis de que la potenciación farmacológica de la involución puede transformar esta ventana biológica en una oportunidad de quimioprevención primaria. Para ello, se desarrolló un modelo tridimensional de organoides mamarios murinos capaz de reproducir la diferenciación lactogénica y la involución postlactancia. Mediante este sistema se demostró que la activación de STAT3 y la inhibición de AKT1 aceleran la involución in vitro, promoviendo apoptosis, biogénesis lisosomal y programas transcripcionales de remodelación tisular. Ambos tratamientos convergieron en la activación sostenida del eje STAT3–lisosomal, núcleo molecular de la regresión epitelial. La validación in vivo en un modelo murino de alto riesgo, deficiente en Brca1/P53, confirmó que la administración de los moduladores de estas proteínas en el momento del destete acelera la involución, favoreciendo una eliminación epitelial más eficiente y una resolución tisular más rápida. Los análisis transcriptómicos y proteómicos revelaron una supresión coordinada de programas proliferativos y biosintéticos, una reorganización estructural de la matriz extracelular y rasgos compatibles con una estabilización mioepitelial, todo ello coherente con un microambiente menos permisivo para la iniciación tumoral. Funcionalmente, ambas intervenciones incrementaron significativamente la latencia tumoral y redujeron la incidencia de cáncer de mama, sin modificar la progresión de los tumores ya establecidos, lo que indica un efecto predominante sobre la fase de iniciación. A largo plazo, las glándulas tratadas mostraron una menor área ductal, una reducción de la proliferación epitelial y una contracción del campo de cancerización, definida por una reducción del compartimento epitelial susceptible a la transformación. Estos resultados demuestran que la potenciación farmacológica de la involución postlactancia reprograma de manera duradera el tejido mamario hacia un estado más estable e hipoproliferativo, disminuyendo su vulnerabilidad oncogénica. De este modo, la involución postlactancia se consolida como una ventana de intervención preventiva y STAT3 y AKT1 emergen como dianas estratégicas para el desarrollo de nuevas estrategias de quimioprevención primaria frente al cáncer de mama.