Estudio de los factores pronósticos genéticos de la leucemia linfática crónica e identificación de nuevos marcadores moleculares con relevancia clínica

Abstract

En los últimos años, el conocimiento de la leucemia linfática crónica (LLC) ha experimentado un gran progreso y, en el campo de los factores pronósticos, tanto las técnicas de hibridación in situ fluorescente, el estado mutacional del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IgVH) y la expresión de CD38 y el ZAP-70 han supuesto un gran avance. Aún así, hay pocas series publicadas que analicen un número amplio de pacientes que correlacionen los datos biológicos y el curso clínico. Nuestros resultados confirman el valor pronóstico de los estudios genético-moleculares en la LLC, por lo que el análisis de las alteraciones cromosómicas en 11q, cromosoma 12, 13q, 14q32 y 17p, así como el estudio de las mutaciones somáticas del gen IgVH, son pruebas necesarias a realizar en la valoración clínica, terapéutica y pronóstica de esta enfermedad. Además, la identificación del segmento genético VH puede añadir información adicional e independiente al estado mutacional de IgVH El subgrupo de pacientes con la traslocación 14q32 debe incluirse en la clasificación jerárquica entre los riesgos intermedio y desfavorable. Por otra parte, los enfermos con LLC y un número alto de pérdidas en el cromosoma 13q presentan una menor supervivencia global y tiempo hasta la progresión que los que tienen trisomía 12, citogenética normal o un porcentaje bajo de células con 13q-. Desde el punto de vista biológico, los pacientes con LLC y un número alto de pérdidas en 13q presentan más proliferación y menos apoptosis en los perfiles de expresión génicos, lo que podría justificar su peor pronóstico. Por último, los pacientes con LLC, de manera especial los casos con pérdidas en 13q, se caracterizan por la sobreexpresión del producto del proto-oncogén VAV. Es la primera ocasión en la que la expresión disregulada de este proto-oncogén se ha comunicado en una enfermedad hematológica.

n recent years, the knowledge of chronic lymphoid leukemia (CLL) has improved. Thus, in the setting of prognostic factors, the use of fluorescence in situ hybridization (FISH), the immunoglobulin VH gene mutation status and the expression of CD38 and ZAP-70 antigens have implied a great advance. Even so, there are few published series with a high number of patients to correlate biological data and the clinical outcome. Our findings confirm the prognostic value of genetic and molecular studies in this disease. So, the FISH analysis of chromosome aberrations in 11q, +12, 13q, 14q32 and 17p, and the determination of IgVH mutation status are mandatory in the clinical, therapeutic and prognostic evaluation of CLL. Moreover, the identification of VH usage can provide additional and independent information. The subgroup of patients with 14q32 translocation should be included between intermediate and high risk in the hierarchical classification. On the other hand, patients with CLL and a high number of losses in 13q chromosome have a shorter overall survival and time to first therapy than patients with +12, normal karyotype or a low percentage of 13q- cells. Biologically, the gene expression profile in this group of patients reveals more proliferation and less apoptosis. These features could determine a more aggressive clinical course and a worse outcome. Finally, CLL patients, mainly the cases with 13q deletion, are characterized by overexpression of the VAV proto-oncogene product. To the best of our knowledge, this is the first time the deregulated expression of the VAV proto-oncogene has been communicated in a hematological malignancy.