Nuevas aportaciones a la caracterización de genes de susceptibilidad en cáncer de mama

Abstract

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en la población femenina. En la comunidad de Castilla-León la incidencia es de unos 60 casos por cada 100.000 mujeres y año. Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 son la causa del 40-80% de todos los cánceres de mama y ovario hereditarios. Los portadores de mutaciones en alguno de estos genes tienen un riesgo alto de desarrollar cáncer de mama y/o ovario a lo largo de su vida.Realizamos la búsqueda de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes y familias de alto riesgo referidas a la Unidad de Consejo Genético del Hospital Universitario de Salmanca durante los años 2003 a 2007. Estudiamos 343 probandos pertenecientes a familias con alto riesgo de padecer cáncer de mama y/o ovario hereditario. Encontramos 51 mutaciones puntuales en el gen BRCA1: 9 patogénicas, 26 polimorfismos neutrales y 16 variantes de significado desconocido. De entre ellas, 3 fueron de nueva descripción. Asimismo encontramos 59 mutaciones puntuales en el gen BRCA2: 10 patogénicas, 34 polimorfismos y 15 variantes sin clasificar. De entre ellas, 10 fueron de nueva descripción. Igualmente, caracterizamos un reordenamiento en el que se produce la pérdida del exón 14 de BRCA1 y la inserción de una secuencia Alu.Por otro lado, estudiamos de forma pormenorizada 12 variantes de significado desconocido del gen BRCA2 por diversos métodos, y clasificamos 8 de ellas como neutrales y 4 como posiblemente patogénicas, por lo que son las candidatas para ser caracterizadas en mayor profundidad (mediante ensayos funcionales).

Breast cancer is the most frequent type of cancer in women. In Castilla-León area, incidence is about 60 cases per 100.000 women and year. Mutations in the predisposition genes BRCA1 and BRCA2 account for 40-80% of all familial breast and ovarian cancers. Mutation carriers in any of these genes have a high risk of developing breast and/or ovarian cancer during their lives. We carried out a screening for mutations in BRCA1 and BRCA2 genes in high-risk patients and families referred to the Genetic Counselling Unit of the Hospital Universitario de Salamanca from 2003 to 2007. We studied 343 probands from families with high risk of developing hereditary breast and/or ovarian cancer. We found 51 point mutations in BRCA1 gene: 9 pathogenic mutations, 26 neutral polymorphisms and 16 variants of unknown significance. Among all these mutations, 3 were described for the first time in this study. Likewise, we found 59 point mutations in BRCA2 gene: 10 pathogenic mutations, 34 polymorphisms and 15 variants of unknown significance. Among these mutations, 10 were described for the first time here. Furthermore, we characterized a rearrangement that causes de loss of exon 14 in BRCA1 and insertion of an Alu sequence. Finally, we studied more profoundly 12 BRCA2 gene variants of unknown significance using different approaches. We classified 8 of them as neutral and 4 as possibly pathogenic, but more studies are needed to confirm these results.