Estudio del valor patogénico de la expresión y ruta de señalización de KIT e IGF1R en Sarcoma de Ewing: ¿nuevas posibles dianas terapeúticas?

Abstract

[ES]Los Sarcomas de Ewing (SE) son tumores óseos y de partes blandas, que presentan una mayor incidencia en niños y jóvenes adultos, siendo la segunda neoplasia más frecuente en los tumores primarios del hueso de pacientes pediátricos (16% de los tumores malignos), siendo la supervivencia a los 5 años de apenas un 50%.La búsqueda de nuevas formas de tratar los sarcomas es una necesidad urgente. El estudio y clarificación de los procesos que regulan el desarrollo y progresión tumoral es, desde luego, uno de los aspectos más importantes para que se pueden diseñar nuevas terapias eficazmente dirigidas .En este trabajo se han estudiado la implicación de la ruta de señalización de IGF1R en el SE y cuáles son los efectos de su inhibición, verificándose que era esencial para la proliferación y supervivencia celulares. Se han estudiado posibles combinaciones con la inhibición de c-kit y la terapia convencional (doxorubicina y vincristina), obteniéndose efectos sinérgicos, presentándose nuevas potenciales aplicaciones clínicas.Con estudios de proteómica, se ha comprobado una expresión alterada de varias proteínas de choque térmico (HSPs) en líneas celulares de SE tratadas con inhibidores de IGF1R/c-KIT, habiéndose decidido estudiar más en detalle la implicación de HSP90 en el SE. Se ha verificado que su expresión estaba incrementada en aquellas líneas celulares resistentes a los efectos de la inhibición de IGF1R/c-KIT y que su inhibición tenía efectos sensibilizadores al tratamiento, incluso en modelos xenógrafos, sugiriéndose nuevos mecanismos de resistencia al tratamiento no descritos hasta el momento en el SE. Los resultados obtenidos en este trabajo indican posibles aplicaciones clínicas de la inhibición de IGF1R y HSP90.

[EN]Ewing Sarcoma (ES) is a bone and soft tissue sarcoma affecting children and young adults, in which 5-year survival rates remains around 50%. The search of new therapeutic approaches is an urgent need in sarcomas. The study and characterization of the processes that regulate tumour development and progression is one of the most important aspects to propose new therapies efficiently targeted .In this PhD thesis, we have studied the implication of IGF1R signalling pathway in ES and its inhibition effects. We have observed that it is essential to proliferation and cellular survival. We have also studied combination of IGF1R inhibition with KIT inhibition and the conventional therapy (doxorubicin and vincristine), obtaining synergic effects, proposing novel clinical applications.With proteomic studies, we detected a large panel of proteins with expression changes, especially those involved in stress response (HSP), in ES cell lines treated with IGF1R/KIT inhibitors. Based on these studies, we have decided to study more in detail HSP90 involvement in ES. We found that HSP90 expression was increased in those cell lines resistant to IGF1R/KIT inhibition effects and that its inhibition was sensitizing ES cell lines to treatment, including in xenograft models, suggesting new mechanisms of resistance to treatment not yet described in ES. The results obtained in this thesis suggest new possible clinical applications for IGF1R and HSP90 inhibition.