Desarrollo de nuevos agentes antimitóticos relacionados con combretastatinas y fenstatinas

Abstract

[ES]Una de las estrategias empleadas en la lucha contra el cáncer es la búsqueda y desarrollo de nuevos fármacos capaces de inhibir la polimerización de tubulina y frenar, así, el crecimiento de las células cancerosas.

En nuestro grupo de investigación se ha optado por la síntesis y evaluación de nuevos agentes antimitóticos capaces de unirse a la tubulina en el sitio de la colchicina. Tomando como referencia la combretastatina A-4, durante los últimos años se han realizado modificaciones en ambos anillos aromáticos y en el puente.

La disposición cisoide de los anillos aromáticos es una de las características estructurales clave para mantener la actividad antimitótica en estos compuestos. En este trabajo se han seguido dos estrategias diferentes para conseguir este objetivo:

• Sintetizar análogos macrocíclicos de combretastatina, que además restringen la movilidad de los anillos aromáticos. • Obtener compuestos con estructura de 1,1-diarileteno, isómeros de combretastatina que poseen la ventaja de no sufrir isomerizaciones cistrans.

En todos estos compuestos se ha mantenido la presencia de un anillo de trimetoxifenilo, y se han introducido variaciones en el segundo anillo aromático. Principalmente se ha estudiado el efecto en la actividad que produce el empleo de restos Nmetil- 5-indolilo diferentemente sustituido en la posición C-3.

Finalmente, se ha evaluado, in vitro, la capacidad inhibitoria de polimerización de tubulina de todos los compuestos obtenidos y su actividad citotóxica frente a cuatro líneas celulares neoplásicas (HL-60, A-549, HeLa y HT-29).

[EN]The search and development of new inhibitors of tubulin polymerization drugs that stop cancer cell growing, is one of the present strategies to fight against the cancer.

Our research group has chosen for the synthesis and evaluation of new antimitotic agents that are able to bind to the tubulin in the colchicine site. In the last few years, several modifications of both aromatic rings and the bridge have been performed using the combretastatin A-4 as a model.

Keeping the cisoid disposition of the rings is one of the structural keys to preserve the antimitotic activity. This Ph. D. work has followed two different strategies to reach this objective:

• Synthesizing macrocyclic analogues of combretastatins, which also restrict the mobility of the aromatic rings. • Obtaining compounds with 1,1-diarylethene structure. These isomers of combretastatins have the advantage of not suffering cis-trans isomerizations.

All these compounds have maintained a trimethoxyphenyl moiety and have different modifications on the other aromatic ring. Mainly, it has been studied the effect on the activity of several substitutions at the C-3 position of N-methyl-5-indolyl moiety.

Finally, all the synthesized compounds have been assayed in vitro to check their tubulin polymerization inhibitory activity and their cytotoxicity against four neoplasic cell lines (HL-60, A-549, HeLa and HT-29).