Nuevos derivados del aldehído podofílico, ciclolignano citotóxico selectivo

Abstract

[ES] Podofilotoxina y ciclolignanos relacionados son compuestos que se utilizan como agentes anticancerosos y como precursores para el desarrollo de nuevos fármacos. Uno de estos derivados es el aldehído podofílico (9-desoxi-9-oxo-α-apopicropodofilato de metilo), un ciclolignano no lactónico obtenido por nuestro grupo de investigación que presenta interesantes propiedades citotóxicas selectivas frente a cáncer de colon, lo que le ha convertido en nuestro “cabeza de serie” para la búsqueda y preparación de nuevas series de compuestos con actividad citotóxica selectiva. Así, en este trabajo de tesis doctoral se aborda la preparación de nuevos derivados del aldehído podofílico por modificación de los grupos funcionales presentes en las posiciones C-9 y C-9’. Se han preparado compuestos que presentan distintas combinaciones de aldehído, imina o amina en C-9 y éster o amida en C-9’, utilizando como metodologías sintéticas la esterificación con derivados bromados en medio básico, la aminolisis de la lactona de podofilotoxina y diferentes reacciones de aminación reductora de aldehídos. Además, y puesto que la hibridación es una estrategia muy utilizada para la obtención de nuevos agentes quimioterápicos, se ha preparado una nueva familia de híbridos de ciclolignanos derivados del aldehído podofílico y purinas diferentemente funcionalizadas. Ambos fragmentos se han unido a través de la posición C-9’ del lignano, que incluye una función éster, y del nitrógeno N-9 (N-7) de la purina, utilizando para ello espaciadores dibromados alifáticos o aromáticos y diferentes estrategias sintéticas en función de si el espaciador se une primero al ciclolignano o a la purina. Igual que para los compuestos anteriores, se han preparado híbridos que presentan aldehído, imina o amina en C-9. Los compuestos sintetizados han sido evaluados como citotóxicos frente a diferentes líneas celulares neoplásicas humanas (A-549, MB-231 y HT-29), mostrando, en general, una potencia citotóxica igual o superior a la del “cabeza de serie” y algunos una interesante selectividad frente a HT-29. Se ha evaluado, además, el efecto de los análogos no híbridos sobre el ciclo celular y la capacidad de alteración de los microtúbulos en células HT-29, demostrándose la existencia de dos mecanismos de acción diferentes para compuestos con estructuras muy similares.

[EN] Podophyllotoxin and related cyclolignans are widely used in the clinical treatment of malign neoplasms, being also good candidates for the design and synthesis of more potent, less toxic and more selective derivatives. Podophyllic aldehyde (methyl 9-deoxi-9-oxo-α- apopicropodophyllate) is a non-lactonic semisynthetic cyclolignan prepared by our group that showed a very interesting selective cytotoxic activity against colon carcinoma HT-29, becoming the “lead compound” for the preparation of new analogues. Thus, new series of derivatives have been prepared in this Thesis work by modifications on the substituents at the C-9 and C-9’ positions of the cyclolignan skeleton. Compounds presenting different combinations of aldehyde, imine or amine at C-9 and ester or amide functions at C-9’ have been synthesised using different synthetic strategies, such as esterification with bromides under basic conditions, aminolisis of the lactone and reductive amination of aldehydes. In addition, and due to the fact that hybridisation is a commonly used strategy in the search of new anticancer agents, a new family of compounds has been prepared by conjugation between podophyllic aldehyde derivatives and differently substituted purines. The junction of the two molecules was done through the C-9’ position of the lignans and the N-9 (N-7) position of the purines, using aliphatic or aromatic linkers. The target compounds can be obtained through two main synthetic strategies, depending if the linker was attached first to the lignan derivative or to the purine system, and two different functionalities will be also considered at the C-9 position: aldehydes and amines. All compounds prepared have been evaluated against several human tumour cell lines (A-549, MB-231 and HT-29). Most of the derivatives maintained the potency of the “lead compound”, with GI50 values in the μM range, and some of them are several times more potent against HT-29 and A-549 carcinoma than against MB-231 melanoma cells. Cell cycle studies and analysis of the microtubule-disrupting capacity of non-hybridated analogues have demonstrated the existence of two different mechanisms of cell death induction for compounds with closely related structures.