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Título
Síntesis y actividad antielastasa de Beta-Lactamas. Adición de radicales titanioimidoílo a enlaces múltiples polarizados
Autor(es)
Director(es)
Materia
Tesis y disertaciones académicas
Universidad de Salamanca (España)
Tesis Doctoral
Academic dissertations
Compuestos heterocíclicos
Radicales libres
Organometálicos
Bioquímica molecular
Clasificación UNESCO
2306.10 Compuestos Heterocíclicos
2306.09 Radicales Libres
2306.11 Compuestos Organometálicos
2302 Bioquímica
Fecha de publicación
2015
Resumen
[ES] En este trabajo se han sintetizado diferentes compuestos beta-lactámicos monocíclicos y bicíclicos, en muchos casos enantioactivos, y se ha evaluado su actividad anti-elastasa leucocitaria humana (anti-HLE) in vitro. Asimismo, se ha estudiado la generación de radicales N-titanioimidoílo desde cianocarbonilos con el monocloruro de titanoceno, y su captación por enlaces múltiples polares, para dar lugar a reacciones de ciclación intramolecular. La aplicación de esta nueva reactividad descubierta a cianocarbonil-2-azetidinonas nos han permitido acceder a compuestos beta-lactámicos policíclicos de una forma no referida con anterioridad.
La síntesis del anillo beta-lactámico se ha realizado por reacción de Staudinger entre las iminas formadas por condensación de diferentes aldehídos con ésteres de alfa-aminoácidos (en algunos casos quirales, pertenecientes a la serie L), 2-aminobenzonitrilo, 2-amino-2-metilpropanol y acroleína, y los cloruros de los ácidos metoxiacético y butírico, en presencia de trietilamina, preparándose once 2-azetidinonas. Las sintetizadas a partir de ésteres de alfa-aminoácidos condujeron siempre a cis-2-azetidinonas 1,3,4-trisustituidas como mezclas de dos diastereoisómeros (3alfa,4alfa)/(3beta,4beta) en proporción equimolecular, a las que denominamos monolactamas A. La configuración absoluta de algunas de estas monolactamas fue determinada de forma inequívoca por estudios de difracción de rayos X.
La epoxidación de las monolactamas A con ácido metacloroperbenzoico condujo a las correspondientes epoximonolactamas (monolactamas B).
El tratamiento sucesivo de las monolactamas A y B con hexametildisilazanuro de litio, bromuro (o cloruro) de fenil selenio y ácido metacloroperbenzoico nos permitió preparar las correspondientes monolactamas insaturadas en C1' (monolactamas C).
Por tratamiento de epoximonolactamas C enantioactivas con Cp2TiCl, tanto en condiciones de adición directa, como inversa, se obtuvieron los correspondientes compuestos carbacefámicos. Los resultados obtenidos permiten concluir que la ciclación radicalaria 6-endo-trigonal de estas epoximonolactamas es altamente diastereoselectiva, en particular bajo condiciones de adición directa. Además, en todos los casos se observa que la apertura del epóxido y el ataque del radical al doble enlace conjugado tiene lugar de forma estereoespecífica (el hidroxilo y el fenilo permanecen con configuración trans en todos los casos, sin epimerización del radical intermedio).
De las reacciones radicalarias llevadas a cabo con el monocloruro de titanoceno y diferentes cianocarbonilos mediante adición inversa, se concluye que el reactivo Cp2TiCl puede formar precomplejaciones cíclicas con los grupos ciano y carbonilo que facilitan la ruptura homolítica del triple enlace CN, generándose radicales N-titanioimidoílo que pueden atacar a enlaces múltiples polares para dar productos de ciclación intramolecular.
La adición de radicales N-titanioimidoílo a dobles enlaces polares se puso también de manifiesto en la transformación de diferentes cianocarbonil-2-azetidinonas en las respectivas beta-lactamas policíclicas (se han empleado como aceptores de radicales ésteres alfa,beta-insaturados, aldehídos y cetonas). La determinación estructural de algunas de las benzocarbacefamicinas sintetizadas pudo ser confirmada por estudios cristalográficos de rayos X.
La falta de reactividad en algunos casos, o la evolución de algunos cianocarbonilos hacia productos alternativos acíclicos, se atribuye bien a la formación de complejos cíclicos demasiado grandes, bien a precomplejaciones cíclicas competitivas, o bien a impedimentos estéricos que dificultan la precomplejación cíclica adecuada. En este sentido, los estudios realizados nos permiten confirmar que son necesarios al menos dos enlaces entre el C4 del anillo beta-lactámico y el grupo ciano para que la función nitrilo pueda formar complejaciones cíclicas efectivas con el reactivo de Ti(III) y con carbonilos sobre la cadena en N1 del anillo beta-lactámico.
De los resultados obtenidos en los estudios de la actividad antielastasa in vitro realizados a las monolactamas A y C, se concluye que la mayoría de las monolactamas C son activas, pero las mejores (menor IC50) son las que tienen un éster insaturado acíclico sobre N1 y la función epoxi sobre C4. Además, en este caso la pureza óptica es significativa para la actividad antielastasa.
URI
DOI
10.14201/gredos.128431
Colecciones
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Tesis
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Anexo de tesis