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oai:gredos.usal.es:10366/1507792025-10-16T00:04:52Zcom_10366_4613com_10366_4576com_10366_3823com_10366_4756com_10366_4746com_10366_3957com_10366_3947com_10366_3946com_10366_143089com_10366_123103col_10366_4622col_10366_68517col_10366_3965col_10366_143125

Weruaga Prieto, Eduardo Díaz López, David Hernández Pérez, Carlos 2022-10-18T07:24:04Z 2022-10-18T07:24:04Z 2022 http://hdl.handle.net/10366/150779 10.14201/gredos.150779 [ES] El ratón PCD es un modelo genético que sufre ataxia cerebelosa debido a la muerte de las células de Purkinje. Sin embargo, el lóbulo X del cerebelo de este animal resiste dicha degeneración neuronal más tiempo que el resto de los lóbulos. Es llamativo, además, que esta resistencia en el cerebelo sea constante en etiologías distintas de ataxia, e incluso en especies diferentes. Ello podría implicar que los mecanismos que subyacen a esta resistencia podrían ser aplicables para otras enfermedades neurodegenerativas, diferentes a las ataxias espinocerebelosas. En el ratón PCD, la muerte de las células de Purkinje en el cerebelo es evidente a partir de P20 y, aunque no es tan severa, también existe muerte de las células mitrales del bulbo olfativo a partir de P70. Por otro lado, estudios previos del laboratorio han demostrado en ratones silvestres que existe un fuerte pico de expresión de Ccp1 en el cerebelo a P15-P20 y una expresión mínima en el bulbo olfativo a P60-P80. La expresión de Ccp1 en controles coincide en intensidad y en tiempo con la degeneración neuronal que sufre el ratón PCD. Parece pues que en el ratón silvestre, el nivel de expresión de Ccp1 en un tejido o en una región encefálica es determinante para alcanzar la homeostasis de estos: a mayor expresión de Ccp1, mayor parece la dependencia para alcanzar la homeostasis en caso de falta de Ccp1. Por ello, es posible que parte de la menor vulnerabilidad del lóbulo X a la degeneración neuronal en el ratón PCD sea debida a una menor dependencia a la expresión de Ccp1. Por otro lado, se ha comprobado que la falta de Ccp1 en otros tejidos del encéfalo no es tan dañina como en el cerebelo, esto es debido a que existe una mayor expresión de otras proteínas de la misma familia de Ccp1, como Ccp6. De hecho, una inhibición simultánea de la expresión de Ccp1 y Ccp6 causa daños más generalizados en todo el encéfalo que los que sufre el ratón PCD. Por otro lado, existen experimentos que demuestran que el déficit de TTLL1, la proteína con la función inversa a la de CCP1, anula los efectos neurodegenerativos de la mutación pcd. Por último, se ha comprobado en otros modelos animales que HSP25 es una proteína con demostrados efectos neuroprotectores en el lóbulo X del cerebelo. Además de su actividad como chaperona, su estado de fosforilación también parece ser clave a la hora de detener los procesos apoptóticos. De hecho, estudios previos han mostrado el efecto neuroprotector de HSP25-P y de la quinasa que la produce, PKC-δ. Por lo tanto, la hipótesis de la presente Tesis Doctoral es que “el lóbulo X del cerebelo es menos vulnerable a la mutación pcd y, además, presenta un fenotipo celular neuroprotector; por ello es una región resistente a la degeneración neuronal”. En función a la hipótesis planteada se desglosarán los siguientes objetivos generales y específicos: 1. Analizar los patrones normales de expresión de Ccp1 en el lóbulo X y el resto de los lóbulos cerebelosos. a. Estudiar la expresión génica de Ccp1 en animales sin la mutación para conocer su patrón normal. 2. Analizar los patrones de expresión normales y patológicos de Ccp4, Ccp6 y Ttll1 en el lóbulo X y el resto de los lóbulos cerebelosos. a. Comprobar la expresión génica de Ccp4, Ccp6 y Ttll1 en ratones control y PCD para conocer su expresión normal y patológica. b. Examinar CCP1, CCP4, CCP6 y TTLL1 a nivel proteico en el mismo tejido. 3. Analizar la expresión de factores neuroprotectores en el lóbulo X de los ratones PCD. a. Conocer la expresión de HSP25 en el lóbulo X de ratones silvestres y PCD. b. Examinar la expresión de HSP25-P en el lóbulo X de ratones silvestres y PCD. c. Analizar la expresión de PKC-δ en el lóbulo X de ratones silvestres y PCD. spa Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ info:eu-repo/semantics/openAccess Tesis y disertaciones académicas Universidad de Salamanca (España) Tesis Doctoral Academic dissertations Degeneración neuronal Cell Death Cerebellum 2407 Biología Celular cerebelo muerte celular El lóbulo X del cerebelo: análisis génico y molecular de su resistencia a la degeneración neuronal del ratón PCD info:eu-repo/semantics/doctoralThesis