2026-09-18T01:25:42Zhttps://gredos.usal.es/oai/requestoai:gredos.usal.es:10366/1526522025-08-29T12:00:34Zcom_10366_4756com_10366_4746com_10366_3823com_10366_4155com_10366_4055com_10366_3946com_10366_143088com_10366_123103col_10366_68518col_10366_4163col_10366_143114
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dc
Tobal Salcedo, Ignacio Enrique
author
2022
[ES] En esta Tesis Doctoral se pueden distinguir dos apartados diferentes y complementarios:
síntesis de éteres lipídicos antitumorales análogos de miltefosina y perifosina y
utilización del ácido ent-halímico como material de partida para la síntesis de
compuestos bioactivos (neurotróficos, antiparasitarios y antitumorales).
Dentro de la línea de investigación de síntesis de éteres lipídicos antitumorales, se han
sintetizado análogos de miltefosina con insaturación en la cadena lipídica, yodados en
mitad de cadena y funcionalizados al final de la cadena lipídica con función acetato,
hidroxilo, éter y con un fluoróforo tipo BODIPY. También, se ha sintetizado un análogo
de perifosina insaturada.
Los análogos sintetizados se han ensayado como antitumorales frente a las líneas
celulares HeLa y HL-60. Además, se han evaluado como antileishmaniosos frente a
Leishmania major. El compuesto fluorescente 49 presenta excelentes propiedades
espectroscópicas de absorción y emisión, haciéndolo interesante para estudios in vitro
de la actividad antitumoral de los ATLs, a pesar de no presentar actividad antitumoral.
El análogo de perifosina 25 presenta gran actividad como antitumoral en los ensayos
realizados con la línea HL-60, mientras que no presenta actividad en HeLa. Cuando 25 se
ensayó como antileishmanioso en L. major, se observó que es capaz de secuestrar el
ciclo celular de L. major en fase sub G0/G1, siendo más activo que miltefosina.
En la línea de investigación correspondiente a la síntesis de compuestos bioactivos a
partir de ácido ent-halímico, se ha realizado la extracción del ácido ent-halímico,
producto mayoritario del extracto en acetato de etilo de Halimium viscosum, como
material de partida. Se han preparado una serie de compuestos de fácil acceso para
ensayar su bioactividad como neurotróficos y como antiparasitarios frente a S.
venezuelensis; sin observarse actividad para ninguna de las moléculas ensayadas.
También, se ha avanzado en la aproximación sintética a ácido tessmánnico a partir de
ácido ent-halímico. En esta síntesis se ha optado por una estrategia sintética que tiene
las siguientes etapas fundamentales: funcionalización en C-2 y C-3, hidrogenación del
doble enlace Δ1,10, apertura del anillo A y funcionalización de la cadena lateral. En
trabajos futuros se terminará la síntesis del ácido tessmánnico, realizando cambios en
la ruta sintética; primero rompiendo el anillo A y posteriormente realizando la
hidrogenación.
[EN] This Thesis can be divided in two different and complementary research lines: Synthesis
of antitumoral ether lipids analogues of miltefosine and perifosine and the use of ent halimic acid as starting material for the synthesis of bioactive compounds (neurotrophic,
antiparasitary and antitumoral).
Within the research line of antitumoral ether lipids, analogues of miltefosine with
unsaturation and iodine in the middle position of the lipid chain as well as functionalized
at the end of the lipid chain (with acetate, hydroxyl, ether and BODIPY-type fluorophore)
were synthesized. An analogue of perifosine with unsaturation in the middle position of
the carbon chain was also prepared.
The synthesized analogues have been assayed as antitumor agents vs HeLa and HL-60
cell lines. In addition, compound 25 was evaluated as antileishmanial testing the activity
in Leishmania major. The fluorescent compound 49 has excellent absorption and
emission spectroscopic properties, opening the possibility of its application for in vitro
studies of the antitumor activity of ATLs, despite not showing remarkable antitumoral
activity so far.
The perifosine analogue 25, shows great antitumoral activity against HL-60 cell line,
while does not show activity against HeLa. The antileishmanial assays of 25 against L.
major presented the unsaturated derivative 25 as a more potent antileishmanial
compared with miltefosine, arresting the cell cycle of the parasite in sub G0/G1 phase.
In the research line corresponding to the synthesis of bioactive compounds using ent halimic acid as starting material, it was carried out the extraction with ethyl acetate of
Halimium viscosum isolating its major compound: ent-halimic acid. A series of facile
accessible compounds where synthesized and evaluated as antiparasitary against S.
venezuelensis and neurotrophic, but no activity was observed so far.
In this work, it was also afforded a synthetic approach to tessmannic acid starting from
ent-halimic acid. In this synthetic route, it was tried a synthetic strategy consisting on:
the functionalization at C-2 and C-3, hydrogenation of the Δ1,10 double bond, ring-A
cleavage, and functionalization of the side chain. In a continuation of this work, a
different synthetic strategy will be tried; affording firstly the ring-A opening and then,
the hydrogenation of the double bond.
http://hdl.handle.net/10366/152652
10.14201/gredos.152652
Tesis y disertaciones académicas
Universidad de Salamanca (España)
Tesis Doctoral
Academic dissertations
ensayo clínico
Investigación
Compuestos bioactivos
Alquilfosfolípidos y bioconjugados antitumorales análogos de miltefosina y perifosina: diseño, síntesis y bioactividad