2024-03-29T06:09:19Zhttps://gredos.usal.es/oai/requestoai:gredos.usal.es:10366/178482022-02-07T16:57:57Zcom_10366_4756com_10366_4746com_10366_3823com_10366_3966com_10366_3947com_10366_3946col_10366_68517col_10366_3973
Papel de la Tolbutamida en las células de glioma: efecto antiproliferativo e implicación en la terapia génica suicida
Paíno Gómez, María Teresa
Cerebro
Tumores
Gliomas
Tolbutamida
Brain
Tumours
Tobultamide
Se ha descrito en diferentes células tumorales que algunos agentes con capacidad para incrementar la comunicación intercelular y la expresión de la conexina 43 reducen laproliferación. Entre ellos destaca la tolbutamida cuyo efecto antiproliferativo sobre las células de glioma de rata C6 se ha descrito previamente en nuestro laboratorio (Sánchez-Alvarez et al.,2005; Sánchez-Alvarez et al., 2001). En este trabajo se ha observado que la tolbutamida promueve un efecto antiproliferativo en las células de glioma de rata C6 y de glioma humanoU373 a través del aumento de la conexina 43 que a su vez promueve el aumento de los inhibidores de kinasas dependientes de ciclinas (CDKs), p21 y p27. Además, nuestros resultados sugieren que los efectos de la tolbutamida están mediados por el cierre del canal de potasio sensible al ATP (K-ATP). Paradójicamente, hemos observado que en las células deglioma humano U373 el silenciamiento de la conexina 43 también ejerce un efectoantiproliferativo mediado por el incremento de p27, lo que concede a la conexina 43 un papel clave en la proliferación. Por otro lado, en la terapia génica suicida basada en el sistema de la timidina kinasa del virus del herpes simple (HSVtk)/ganciclovir (GCV), la comunicación intercelular mejora la eficacia lo que se conoce como efecto bystander (Asklund et al., 2003; Fick et al., 1995; Mesnil et al., 1996). En este trabajo, hemos observado que la tolbutamidapromueve el efecto bystander mejorando la eficacia de la terapia génica suicida en las células deglioma de rata C6 y de glioma humano U373. En conjunto, todos los resultados descritos indican que la tolbutamida presenta un doble beneficio en las células de glioma al reducir la proliferación y promover el efecto bystander a la vez que sugieren que tanto la conexina 43 como los K-ATP podrían ser importantes dianas terapéuticas en el tratamiento de los gliomas.
In several tumour cell types the pharmacologycal increase of intercellular communication and connexin 43 expression can lead to an antiprolifferative effect. In this sense, in our laboratory it has been described the antiprolifferative effect of tolbutamide in C6 rat glioma cells (Sánchez-Alvarez et al., 2005; Sánchez-Alvarez et al., 2001). In this work we have observed that connexin 43 are implicated in the antiprolifferative effect of tolbutamide inrat C6 and human U373 glioma cells. In these cells tolbutamide increase the expression levels of the cyclin dependent kinases inhibitors (cdki), p21 and p27, through the increase of connexin 43. Moreover, our results suggest that the closure of the ATP sensitive potassium channel (KATP)promoted by tolbutamide are implicated in the increase of connexin 43. Surprisingly, we have also observed an antiprolifferative effect mediated by connexin 43-silencing in U373 human glioma cells. Therefore we think that connexin 43 is a key factor in the regulation of proliferation in cells. On the other hand, herpes simplex virus thymidine kinase (HSVtk)/gancyclovir (GCV) suicide gene therapy could be a good alternative for the treatment of gliomas. It has been observed that GCV-PPP, the active metabolite, can diffuse through gapjunctions from HSVtk positive cells to HSVtk negative cells, a phenomenon called bystander effect that increases the efficacy of this system (Asklund et al., 2003; Fick et al., 1995; Mesnilet al., 1996). In this work,we have observed that tolbutamide promotes the bystander effect in rat C6 and human U373 glioma cells thanks to the increase in gap junctional intercellularcommunication and connexin 43 expression. In summary, our results suggest that tolbutamide could have two main benefits in glioma cells, the antiprolifferative effect and the bystander effect promotion, and at the same time our findings indicate that connexin 43 and K-ATP channels could be two possibly targets in gliomas.
2009-06-11
2009-10-07T09:20:37Z
2009-10-07T09:20:37Z
2008
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
http://hdl.handle.net/10366/17848
10.14201/gredos.17848
Español
spa
Adobe Acrobat
Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/
info:eu-repo/semantics/openAccess
229 p.
application/pdf
https://gredos.usal.es/bitstream/10366/17848/4/DBBM_Papel%20de%20la%20Tolbutamida.pdf.jpg
Hispana
TEXT
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/
Gredos. Repositorio Documental de la Universidad de Salamanca
http://hdl.handle.net/10366/17848