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Velasco Criado, Ana Purificación
2612
500
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Domínguez Prieto, Marta
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500
2017-05-08T11:12:23Z
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2016
http://hdl.handle.net/10366/132920
[ES] La enfermedad de Alzheimer es una patología neurodegenerativa que afecta a un porcentaje cada vez más elevado de nuestra sociedad. Las características histopatológicas que definen la enfermedad fueron descritas por Alois Alzheimer en 1906 y consisten en la presencia en el tejido nervioso de característicos ovillos neurofibrilares y placas seniles o amiloides.
En esta Tesis Doctoral nos hemos centrado en el estudio del beta-amiloide (Aβ), el constituyente principal de las placas seniles. Para ello, hemos valorado el efecto de tres péptidos beta-amiloides diferentes sobre cultivos primarios de neuronas y astrocitos de rata: beta-amiloide 25-35 (Aβ 25-35), beta-amiloide 40 (Aβ 40) y beta-amiloide 42 (Aβ 42).
Nuestros resultados indican que los beta-amiloides ensayados aumentan de forma significativa la muerte de las neuronas en cultivo, hecho que no está directamente correlacionado con el incremento en la producción de radicales libres de oxígeno. Sin embargo, la producción de radicales libres sí parece estar vinculada a la entrada de los péptidos en la célula y a una posible interacción con la mitocondria. También hemos podido comprobar que los distintos beta-amiloides causan daños a nivel sináptico, tanto a largo plazo, disminuyendo la expresión de ciertas proteínas sinápticas, como a corto plazo, provocando una colocalización aberrante de las mismas. Por otra parte, hemos constatado que la albúmina sérica es capaz de proteger a las neuronas frente a todos estos efectos deletéreos ejercidos por los beta-amiloides, a través de la generación de complejos albúmina-beta-amiloide.
En cuanto al efecto sobre astrocitos, nuestros resultados muestran que estas células presentan una mayor sensibilidad frente a los efectos deletéreos de los beta-amiloides. Así, el efecto de los beta-amiloides sobre los astrocitos es más pronunciado, más rápido y a concentraciones más bajas que lo observado en neuronas. En este caso, existe una clara correlación entre la disminución de la viabilidad celular y el incremento en la producción de radicales libres de oxígeno. Hemos comprobado, también, que los astrocitos internalizan los tres péptidos ensayados, por un mecanismo de endocitosis mediado por clatrina. En el caso de los astrocitos, la albúmina sérica no protege a las células frente a los beta-amiloides, lo que puede explicarse fácilmente debido a que los astrocitos poseen una maquinaria muy eficiente para la internalización de la albúmina.
Por último, hemos identificado una población de astrocitos resistentes a los beta-amiloides, capaces de sobrevivir a exposiciones sucesivas a los péptidos. El conocimiento de los mecanismos que este tipo de astrocitos ponen en juego para contrarrestar los efectos deletéreos de los beta-amiloides, pueden dar claves para el estudio de nuevas dianas terapéuticas en la enfermedad de Alzheimer.
190 p.
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Neurociencias
Bioquimica
Biología molecular
Neuroquímica
La albúmina sérica protege a las neuronas pero, no a los astrocitos, de los efectos deletéreos del beta-amiloide
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Medina Jiménez, José María
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