http://hdl.handle.net/10366/4000 2026-05-03T11:43:03Z 2026-05-03T11:43:03Z Pereira Martins, Rui Manuel http://hdl.handle.net/10366/170443 2026-03-14T02:09:43Z 2025-01-01T00:00:00Z

[ES] El daño renal agudo (DRA) es una complicación frecuente y clínicamente relevante en el posoperatorio inmediato del trasplante pulmonar (TXP). Partiendo de la hipótesis de que muchos pacientes llegan al quirófano con un estado premórbido de “fragilidad renal”, una condición de vulnerabilidad subclínica no siempre detectable mediante la tecnología diagnóstica convencional, esta tesis explora si dicha fragilidad puede identificarse antes de la cirugía combinando variables clínicas y, fundamentalmente, biomarcadores de estado funcional y tisular renal mediante tecnología de inteligencia artificial, concretamente el aprendizaje automático (machine learning, ML). Objetivo: Generar una prueba de concepto para un sistema de diagnóstico preoperatorio de fragilidad renal capaz de anticipar el riesgo de DRA temprano tras el TXP, con dos aproximaciones: (1) Por una parte, mediante la evaluación del poder predictivo individual de variables generales y de función renal del paciente; y (2) por otra, mediante el desaarrollo de un modelo multivariable de ML que identifique e integre la información complementaria aportada por estas variables para caracterizar la fragilidad renal. Métodos: Se realizó un estudio de cohorte, observacional y prospectivo (ULS São José/Hospital de Santa Marta, 2018–2021). Se incluyeron 104 receptores de TXP. Con ellos se conformó una muestra emparejada por edad y sexo con pacientes que sufrieron un DRA y que no lo sufrieron (68 pacientes en total: 34 DRA y 34 No-DRA). Se analizaron variables demográficas y clínicas (comorbilidades habituales) y una batería de indicadores renales preoperatorios, incluidos biomarcadores urinarios de filtración glomerular y función tubular: creatinina sérica y urinaria, urea en sangre, TCP1, NAG, transferrina y GM2AP. El modelo empleó variables categóricas y algoritmos basados en árboles de decisión (Random Forest y ExtraTrees) con validación leave-one-out y evaluación mediante curvas ROC. El mejor modelo se repitió 100 veces para evaluar la variabilidad del rendimiento debido a la inicialización aleatoria de los algoritmos. Resultados principales: La incidencia de DRA (según loscriterios KDIGO) en las dos primeras semanas posteriores al TXP fue del 32,7% en la cohorte total, lo que confirma su elevada prevalencia en el TXP. Las variables del paciente (edad, sexo, índice de masa corporal, hipertensión arterial, diabetes, tabaquismo), el diagnóstico pulmonar y el tipo de TXP no mostraron asociación robusta independiente con el DRA temprano, probablemente por el sesgo de selección propio de los programas de trasplante. Los biomarcadores de función renal no mostraron, individualmente, ninguna capacidad de discriminación (AUC≈0,5–0,6). Sin embargo, al integrar múltiples variables y categorizarlas, el mejor modelo multidimensional de ML basado en la edad, la creatinina sérica, la creatinina urinaria, la proteinuria, el TCP1 y la transferrina alcanzó una AUC de 0,89 y una exactitud del 84%, que muestra la capacidad clínica potencial para estratificar el riesgo antes de la cirugía. Aportación conceptual: La tesis define la fragilidad renal en el contexto del TXP como un fenotipo de reserva renal disminuida (vulnerabilidad sin lesión establecida), que explica la pobre capacidad predicitva de los biomarcadores en el momento preoperatorio y la mejora sustancial al analizarlos de forma integrada mediante inteligencia artificial. Este enfoque desplaza la predicción desde lo reactivo (“vigilar la creatinina tras la cirugía”) hacia lo proactivo (“paciente frágil: protección renal intensiva desde el preoperatorio”), alineada con los principios de la medicina preventiva y personalizada. 4 Implicaciones clínicas: Un sistema diagnóstico y predictivo preoperatorio de fragilidad renal permitirá: (i) activar paquetes de actuaciones de prevención (care bundles) de DRA (optimización hemodinámica, control glucémico, minimización de nefrotóxicos, gestión de fluidos), (ii) ajustar el uso de ECMO/CEC y sus parámetros, y (iii) priorizar la vigilancia analítica y hemodinámica durante todo el periodo perioperatorio. Limitaciones: La monocentricidad, el tamaño muestral moderado, la falta de validación externa independiente, y el entorno clínico específico pueden limitar la generalización de los resultados. Conclusión: Ningún predictor preoperatorio aislado anticipa con fiabilidad el DRA temprano tras el TXP. Sin embargo, un modelo multivariable de ML que integra variables clínicas y biomarcadores de estado funcional y tisular renal identifica con alto rendimiento a los pacientes con fragilidad renal y alto riesgo de DRA, lo que abre una ventana anticipatoria y eficaz real para la prevención, que debe ser estudiada con mayor profundidad en nuevos estudios

2025-01-01T00:00:00Z Mercado Hernández, Joana del Valle http://hdl.handle.net/10366/170431 2026-03-14T02:09:37Z 2025-01-01T00:00:00Z

[ES] La enfermedad renal crónica (ERC) constituye un importante problema de salud pública, cuya prevalencia e incidencia van en aumento a nivel mundial. Su carácter progresivo, la ausencia de tratamientos curativos y la necesidad de terapias sustitutivas suponen un elevado coste sanitario y social, además de un notable impacto sobre la calidad y la esperanza de vida de los pacientes. En este contexto, el daño renal agudo (DRA) ha adquirido un papel central, al reconocerse su estrecha relación con el desarrollo y la evolución de la ERC. La evidencia clínica y experimental indica que, lejos de ser un evento aislado, el DRA puede dejar secuelas estructurales que pasan clínicamente desapercibidas favoreciendo la progresión hacia la ERC. Para abordar esta conexión, se desarrolló un nuevo modelo experimental in vivo capaz de reproducir la transición del DRA hacia la ERC, con el fin de identificar biomarcadores urinarios asociados a este proceso y evaluar nuevas estrategias terapéuticas para frenar o revertir esta transición, como es el uso de la empagliflozina, un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa 2 (iSGLT2). El modelo se basó en la combinación de dos tipos de daño renal, uno nefrotóxico (tratamiento con el antineoplásico cisplatino), y otro isquémico, (isquemia-reperfusión unilateral). Se realizó una caracterización funcional, estructural y molecular mediante la determinación de la función renal, análisis histológicos y la cuantificación de la expresión génica de marcadores de inflamación y fibrosis. Sobre esta base, se efectuó un análisis proteómico diferencial de la orina para identificar proteínas diferencialmente excretadas durante la transición de DRA a ERC y, posteriormente, se evaluó el efecto de la empagliflozina administrada a una dosis de 20 mg/kg/día desde el momento del establecimiento del modelo. La combinación de los dos daños induce una lesión renal persistente caracterizada por procesos fibróticos e inflamatorios que evolucionan de forma progresiva hacia la disminución de la función renal, reproduciendo la transición hacia la ERC. El análisis proteómico permitió identificar un conjunto de proteínas urinarias asociadas a distintos procesos como la respuesta inflamatoria, el estrés oxidativo y el remodelado tisular, que representan potenciales biomarcadores de esta transición. Finalmente, el tratamiento con empagliflozina atenuó la pérdida de la función renal y redujo notablemente las alteraciones histológicas y moleculares. En conclusión, este trabajo identifica nuevos biomarcadores urinarios implicados en la transición de DRA a ERC en un modelo experimental bien caracterizado para el estudio de esta transición y demuestra el potencial de la empagliflozina como estrategia terapéutica en este proceso.; [EN] Chronic kidney disease (CKD) represents a major public health problem whose prevalence and incidence are steadily increasing worldwide. Its progressive nature, the lack of curative treatments, and the frequent need for renal replacement therapy impose a substantial healthcare and social burden, as well as a significant impact on patients quality of life and life expectancy. Within this context, acute kidney injury (AKI) has gained a central role due to its close association with the onset and progression of CKD. Clinical and experimental evidence indicates that, far from being an isolated event, AKI can leave subclinical structural sequelae that promote the progression toward CKD. To address this connection, a novel in vivo experimental model was developed to reproduce the transition from AKI to CKD, with the aim of identifying urinary biomarkers associated with this process and evaluating new therapeutic strategies to halt or reverse this transition, such as the use of empagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (iSGLT2). The model combined two types of renal injury, one nephrotoxic (treatment with the antineoplastic drug cisplatin) and one ischemic (unilateral ischemia-reperfusion). A comprehensive functional, structural, and molecular characterization was performed through renal function assessment, histological analysis, and quantification of gene expression markers of inflammation and fibrosis. On this basis, a differential urinary proteomic analysis was conducted to identify proteins differentially excreted during the AKI-to-CKD transition, followed by the evaluation of the effect of empagliflozin administered at a dose of 20 mg/kg/day from the onset of the established model. The combination of the two injuries induced a persistent renal lesion characterized by fibrotic and inflammatory processes that progressively led to renal dysfunction, thus reproducing the transition toward CKD. The proteomic analysis enabled the identification of a set of urinary proteins associated with key processes such as inflammatory response, oxidative stress, and tissue remodeling, which represent potential biomarkers of this transition. Finally, treatment with empagliflozin attenuated the loss of renal function and markedly reduced histological and molecular alterations. In conclusion, this work identifies novel urinary biomarkers involved in the AKI-to-CKD transition in a well-characterized experimental model designed to study this process, and demonstrates the potential of empagliflozin as a therapeutic strategy to mitigate this transition.

2025-01-01T00:00:00Z Matilla Martínez, Alma María http://hdl.handle.net/10366/160498 2025-11-20T13:09:33Z 2024-01-01T00:00:00Z

[ES] El Burnout en la profesión de enfermería tiene una elevada prevalencia y severidad, debido a sus altos niveles de estrés en relación a la carga de trabajo, el contacto directo y constante con el sufrimiento humano y la toma de decisiones críticas bajo presión. El riesgo significativo de experimentar Burnout en los enfermeros, no solo afecta a los individuos, sino que también tiene consecuencias para la calidad de la atención al paciente. Los enfermeros que sufren Burnout pueden tener menor empatía y capacidad de atención, lo que les puede llevar a cometer más errores, y a una disminución en la calidad de la atención y en la satisfacción del paciente. El Burnout conlleva problemas de salud física y mental, incluyendo trastornos del sueño, depresión y ansiedad, por lo que investigar este síndrome puede ayudar a implementar programas de bienestar y apoyo psicológico que mejoren la satisfacción laboral y el entorno laboral. Asimismo, los altos niveles de Burnout entre los enfermeros están asociados con una mayor rotación de personal y absentismo, lo que tiene implicaciones económicas para las instituciones sanitarias, y también afecta a la continuidad de la atención. Entender las causas y consecuencias del Burnout es crucial para desarrollar estrategias de retención de personal. Los hospitales y centros de salud tienen la responsabilidad de asegurar un ambiente laboral saludable. Al estudiar el Burnout en enfermeros, las instituciones pueden identificar factores de riesgos organizacionales y laborales que necesitan ser abordados, lo que es esencial para la mejora continua y la excelencia en la prestación de servicios de salud. A pesar de la creciente atención al Burnout en las profesiones de la salud, aún hay una necesidad de investigación continua para entender completamente este fenómeno en diferentes contextos y culturas. Los hallazgos pueden informar políticas de salud ocupacional y estrategias de intervención a nivel nacional e internacional. En resumen, un estudio de Burnout en enfermeros es esencial para comprender y mitigar los efectos adversos de este fenómeno en los profesionales de la salud, la atención al paciente y el sistema de salud en su conjunto.

2024-01-01T00:00:00Z Tascón Romero, Javier http://hdl.handle.net/10366/159756 2025-04-30T19:34:05Z 2024-01-01T00:00:00Z

[ES] En los últimos años, los ICIs han supuesto una de las estrategias más novedosas en el tratamiento frente al cáncer. Sin embargo, estos fármacos no están exentos de producir efectos tóxicos, entre ellos nefrotoxicidad. En este sentido, el diagnóstico del daño renal basado en los hallazgos clínicos y las pruebas de laboratorio (eosinofilia, piuria estéril…) presenta limitaciones para predecir la lesión e identificar el tipo de daño; la biopsia se postula como la única alternativa para diagnosticar la lesión y guiar la terapia pero es una técnica invasiva y que no está exenta de producir complicaciones. Por ello, se hace necesario investigar nuevos sistemas de diagnóstico, basados en biomarcadores urinarios, para intentar dar respuesta a una necesidad no resuelta. Nuestra hipótesis es que el daño renal asociado a los ICIs pudiera ser subclínico y no ser evidenciado por las pruebas habituales utilizadas en la práctica clínica. El diagnóstico mediante determinados biomarcadores urinarios podría suponer una herramienta óptima para detectar el daño en etapas más tempranas y de manera específica, lo que permitiría manejar al paciente de forma preventiva y personalizada. Para desarrollar esta hipótesis se plantean los siguientes objetivos: Objetivo I: Asociar la excreción de biomarcadores urinarios al daño renal subclínico en un modelo experimental de tratamiento con ICIs y de terapia combinada con quimioterapia. Paralelamente, realizar un estudio fisiopatológico para interpretar la relación existente entre los biomarcadores y el tipo de daño. Objetivo II: Validar un panel de biomarcadores urinarios como herramientas diagnósticas de daño renal en pacientes tratados con ICIs.

2024-01-01T00:00:00Z Reviejo Díaz, María http://hdl.handle.net/10366/159109 2025-10-07T08:55:26Z 2024-01-01T00:00:00Z

[ES] El colangiocarcinoma (CCA) es el segundo tipo de tumor hepático primario más frecuente, después del carcinoma hepatocelular (HCC). Una de las mayores dificultades con las que tropieza la oncología actual es la falta de respuesta de muchos tumores a los agentes farmacológicos utilizados para su tratamiento debido a los cambios que aparecen durante la oncogénesis y el tratamiento en el fenotipo de las células tumorales. Precisamente la quimiorresistencia, junto con que frecuentemente el CCA se diagnostica en estadíos avanzados, cuando la cirugía ya no es viable, son factores determinantes del mal pronóstico de estos pacientes. Entre las causas de la falta de respuesta del CCA a la quimioterapia se encuentra la pérdida de función de las proteínas transportadoras de la membrana plasmática que se requiere para que los fármacos alcancen sus dianas intracelulares. El conjunto de transportadores que expresa la célula en un momento dado se denomina transportoma y determina las sustancias que la célula puede captar o expulsar en ese momento. El transportoma es una característica dinámica que permite a la célula adaptarse a las circunstancias cambiantes como es la presión farmacológica que supone el tratamiento de quimioterapia contra el cáncer. Así pues, la célula tumoral puede escapar a la quimioterapia reduciendo la expresión de transportadores implicados en la captación de fármacos o a través de un procesamiento anormal del pre-ARNm durante el proceso de splicing llevado a cabo por el espliceosoma, generando proteínas con pérdida parcial o total de la función transportadora. Teniendo en cuenta estos antecedentes, nos planteamos como objetivo global de esta Tesis Doctoral identificar mediante estudios in silico y con modelos experimentales in vitro las alteraciones en los elementos de la maquinaria de maduración del pre-ARNm y el patrón de splicing alternativo de distintos transportadores implicados en la captación de fármacos, y establecer una relación entre estos cambios y el fenotipo de resistencia a múltiples fármacos del CCA. Así, hemos detectado cambios en la expresión de genes que intervienen en la maquinaria de splicing, como SNRPB, SRSF4, ESRP1 y MBNL1 en distintas líneas celulares resistentes en comparación a las células controles. Además, en modelos 3D derivados de líneas de CCA, los cuales, presentan una mayor resistencia a distintos agentes antitumorales, el patrón de expresión de variantes de splicing de transportadores de fármacos presenta marcadas diferencias, lo que plantea la posibilidad de utilizar estos modelos, como herramientas complementarias en el estudio de la quimiorresistencia y el splicing. Por otro lado, se ha llevado a cabo un análisis in silico, utilizando los datos de la base de datos TCGA y un estudio experimental mediante TLDAs utilizando muestras de pacientes con CCA, en el que hemos detectado diferencias en el patrón de expresión de distintos genes de splicing entre el CCA y colangiocitos sanos, lo que sugiere que durante la carcinogénesis se altera la regulación del proceso de splicing en el CCA, favoreciendo la aparición de splicing aberrante en las células de este tumor. Además, en el estudio de supervivencia global estimado por el método de Kaplan-Meier y el análisis de regresión Cox, hemos determinado que el gen SRSF10, miembro de la familia de factores reguladores del splicing SR, presenta niveles de expresión altos en CCA, lo que se asocia con una expectativa de supervivencia global menor para estos pacientes. Por ello, se propone la detección de la expresión de SRSF10 como un biomarcador pronóstico en este tipo de cáncer, cuya utilidad real debe ser validada en estudios posteriores enfocados a tal fin. Finalmente, también se ha estudiado el papel del factor de splicing PCBP2 en CCA. Así, PCBP2 no parece jugar un papel importante en la quimiorresistencia del CCA, pero está implicado en la potenciación de otras características de malignidad tumoral como son la capacidad de migración celular y la activación de la proliferación de las células de este tipo de tumor mediante la regulación de la expresión de los genes MEX3A, NRIP1 y NRP2 y la alteración del patrón de splicing alternativo de MAP4K4 y MYLK. Por ello, PCBP2 podría ser considerado una diana farmacológica a la hora de generar nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento del CCA.

2024-01-01T00:00:00Z Fernández Puente, Escarlata http://hdl.handle.net/10366/154302 2025-11-03T09:24:06Z 2023-01-01T00:00:00Z

[ES] La investigación a la que se refiere este registro hace referencia a una tesis elaborada por compendio de publicaciones. El objetivo general de este trabajo consistió en implementar nuevas técnicas basadas en la utilización de biosensores intracelulares en el músculo esquelético que permitan la detección específica de peróxido de hidrógeno, óxido nítrico o del estado redox celular. Investigar si la aplicación de diferentes estímulos aplicados a la fibra muscular (i.e. exposición hormonal u otros compuestos químicos) provoca cambios en la concentración de peróxido de hidrógeno y óxido nítrico, y si afecta a la captación de glucosa y de esta manera, a la resistencia a insulina que se manifestaría en el envejecimiento o en la diabetes tipo 2. El objetivo general se divide en los siguientes: Desarrollar y validar las técnicas para internalizar los vectores, en los que se encuentra la secuencia codificante de los biosensores de peróxido de hidrógeno, óxido nítrico y estado redox del glutatión, en células de músculo esquelético: línea celular de mioblastos / miotubos C2C12 y fibras musculares individuales aisladas del músculo flexor digitorum brevis, y conseguir la expresión de estos biosensores de RONS en estas células. Validación funcional de los biosensores de RONS para la detección y cuantificación del flujo intracelular de RONS que pueda ser ocasionado por diferentes intervenciones experimentales que puedan producir cambios en la homeostasis intracelular de las RONS. Desarrollo y optimización de una metodología basada en el análogo de glucosa 6-NBDG y microscopia de fluorescencia cuantitativa, que permita la determinación de la captación de glucosa en células de músculo esquelético: línea celular de mioblastos/miotubos C2C12 y fibras musculares individuales aisladas del músculo flexor digitorum brevis. Ensayar diferentes agentes que pueden afectar a la homeostasis de las RONS, de forma específica a la concentración intracelular de peróxido de hidrógeno o al óxido nítrico, y también al estado redox y comprobar en qué medida estos cambios afectan a la captación de glucosa por las células musculares: mioblastos/miotubos C2C12 y fibras musculares individuales aisladas del músculo flexor digitorum brevis.

2023-01-01T00:00:00Z Sánchez de Blas, Beatriz http://hdl.handle.net/10366/153200 2025-04-30T19:34:07Z 2023-01-01T00:00:00Z

[ES]A lo largo de la trayectoria del grupo de Hepatología Experimental y Vectorización de Fármacos (HEVEPHARM), se ha llevado a cabo la síntesis y evaluación de distintos compuestos mediante la vectorización de ABs con moléculas con actividad farmacológica. Entre ellos, podemos destacar recientemente los BATKIs, del inglés Bile Acid y TKI, mediante la unión de un fármaco citostático con actividad inhibidora de tirosina quinasa (erlotinib o sorafenib), y el compuesto NIRBAD, del inglés Near InfraRed Bile Acid Derivative, mediante la conjugación de la azida derivada del ácido cólico y una molécula fluorescente con emisión en el rango infrarrojo cercano del espectro, que se encuentran actualmente en fases preliminares de estudio como citostáticos y como moléculas trazadoras de la funcionalidad hepática, respectivamente. Teniendo en cuenta estos antecedentes, el objetivo global de esta Tesis Doctoral ha sido el de avanzar en la evaluación preclínica de derivados vectorizados pertenecientes a la familia BADER (del inglés, Bile Acid and Derivative), con estructura de ABs conjugados con moléculas de interés farmacológico, tanto in vitro como in vivo, como agentes antitumorales potencialmente útiles (BATKI) para mejorar el tratamiento del HCC o para ser utilizados como sondas fluorescentes (NIRBAD) para llevar a cabo la evaluación extracorpórea en tiempo real de la función hepatobiliar.

2023-01-01T00:00:00Z Cives Losada, Candela http://hdl.handle.net/10366/152975 2025-10-14T12:04:04Z 2023-01-01T00:00:00Z

[ES] Se profundiza en el estudio del MOC1 para identificar los transportadores de membrana plasmática responsables de la refractariedad a fármacos antitumorales del HB, lo que podría ser de gran utilidad para emplearlos como biomarcadores diagnósticos y pronósticos. Esto es especialmente importante en pacientes pediátricos por su mayor fragilidad y la inmadurez de sus órganos que pueden determinar en gran medida la eficacia de los fármacos antitumorales y sus efectos secundarios. Esta información es también crucial para el desarrollo de nuevas estrategias para el tratamiento del tumor, pues se podrían utilizar como dianas para quimiosensibilizar al HB frente a los fármacos antitumorales.

2023-01-01T00:00:00Z Rodríguez-Macías, Gabriela http://hdl.handle.net/10366/152953 2025-10-14T12:08:23Z 2023-01-01T00:00:00Z

[ES] La leucemia mieloide aguda (LMA), es el tipo de leucemia aguda más frecuente en el adulto. La investigación plantea como “objetivo general” ampliar el conocimiento de los factores implicados en la respuesta al tratamiento quimioterápico estándar de inducción a la remisión (esquema 7+3) y a un TKI, concretamente el sorafenib. Para ello, se propone estudiar los MOCs que determinan la cantidad de fármaco activo en el interior de las células leucémicas, es decir, los MOC-I (transportadores de captación y bombas exportadoras) y MOC-II (enzimas implicadas en el metabolismo del fármaco activando profármacos o inactivando agentes activos).

2023-01-01T00:00:00Z Briones Mendoza, Jesús http://hdl.handle.net/10366/152917 2025-04-30T19:34:08Z 2023-01-01T00:00:00Z

[ES] Se proporciona información nueva y actualizada sobre la composición de especies, estacionalidad, estructuras de tallas, proporción sexual, relaciones morfométricas y talla de madurez sexual de las especies de tiburones capturadas en aguas ecuatorianas. Esta información es fundamental para mejorar y actualizar las medidas de ordenación pesquera en Pacifico ecuatoriano, las cuales son fundamentales para la gestión y conservación de los tiburones. Entre las conclusiones se establecen: - En aguas ecuatorianas, M. lunulatus es una especie que no presenta diferencias en talla ni en peso entre sexos, tiene crecimiento de tipo isométrico y los machos maduran aproximadamente a los 97,2 cm de LT (casi el 60% de LT máxima reportada para la especie en el Ecuador). Sin embargo, es necesario ampliar los estudios biológicos y pesqueros para este recurso importante en las pesquerías artesanales del Pacífico ecuatoriano. - Los tiburones zorros (A. pelagicus y A. superciliosus) no presentaron diferencias en las longitudes entre sexos. - Se encontró una disminución en la abundancia relativa de algunas especies de gran interés comercial como A. pelagicus, C. falciformis, S. zygaena y S. lewini.

2023-01-01T00:00:00Z Sanchón Sánchez, Paula http://hdl.handle.net/10366/152746 2025-04-30T19:34:08Z 2023-01-01T00:00:00Z

[ES] El objetivo global de la tesis doctoral fue el estudio y evaluación de las dianas moleculares sobre las que actuar para aumentar la sensibilidad del CCA a los fármacos antitumorales. Este objetivo se puede dividir en cuatro objetivos parciales: Objetivo 1: Evaluar la utilidad de la expresión forzada de los elementos GSK3β, axina 1 y axina 2 del complejo de destrucción de β-catenina como potenciales dianas para la supresión de la hiperactividad de la vía WNT/β-catenina y modulación de la quimiorresistencia en CCA. Objetivo 2: Estudiar la implicación de la expresión forzada del supresor tumoral TP53 en la modulación de la quimiorresistencia en modelos celulares de CCA. Objetivo 3: Para llevar a cabo la expresión forzada de los genes de interés concernientes a los objetivos anteriores de forma inducible y gradual, se planteó el desarrollo de una herramienta basada en el sistema inducible de tetraciclinas y con especificidad tumoral. Objetivo 4: Dada la potencial utilidad de la herramienta desarrollada en el objetivo anterior para la expresión inducible de transgenes de interés en células tumorales, se planteó como prueba de concepto, utilizarla con la proteína fluorescente infrarroja iRFP como herramienta para la visualización de tumores generados en ratones.

2023-01-01T00:00:00Z Espinosa Escudero, Ricardo Antonio http://hdl.handle.net/10366/151458 2023-06-13T03:29:51Z 2022-01-01T00:00:00Z

[ES] La hipótesis sobre la que se fundamentó este proyecto de Tesis Doctoral fue que la deficiencia de la enzima ACOX2, y la consiguiente acumulación de intermediarios hepatotóxicos del metabolismo de los ABs, puede estar implicada en la etiopatogenia de otros casos de hipertransaminasemia persistente de causa no filiada, lo que sería clínicamente relevante si tenemos en cuenta que hasta en un 15% de los pacientes en los que se detecta una elevación persistente de transaminasas en sangre, la causa del trastorno permanece sin identificar. Con estos antecedentes, se plantea como objetivo global de esta Tesis Doctoral investigar la prevalencia de la Hipertransaminasemia Asociada a Deficiencia de ACOX2 (HADA) entre los pacientes con hipertransaminasemia idiopática y su respuesta al ácido ursodesoxicólico, dilucidar su mecanismo patogénico y desarrollar, caracterizar y validar modelos experimentales para el estudio de esta alteración. Para alcanzarlo, se proponen los siguientes objetivos parciales: Objetivo 1: Estudiar los mediadores implicados en la regulación de ACOX2. Objetivo 2: Analizar la prevalencia de HADA en una cohorte de pacientes con hipertransaminasemia no filiada e identificar las bases genéticas del trastorno. Objetivo 3: Evaluar la utilidad del ácido ursodesoxicólico como tratamiento de los pacientes con HADA e investigar su acción farmacológica en esta alteración. Objetivo 4: Desarrollar modelos in vitro de células hepáticas con deficiencia de ACOX2 y expresión de otras variantes genéticas descritas para esta enzima, para evaluar su repercusión funcional. Objetivo 5: Desarrollar y caracterizar modelos murinos de déficit de Acox2, como herramienta para evaluar in vivo la repercusión de esta deficiencia sobre la toxicidad hepática aguda provocada por fármacos.

2022-01-01T00:00:00Z Vicente García, Teresa http://hdl.handle.net/10366/150858 2025-10-16T00:00:42Z 2022-01-01T00:00:00Z

[ES] Una de las patologías de entre las que afectan a la población envejecida que suscitan mayor interés sociosanitario en la actualidad son las demencias neurodegenerativas y en especial la enfermedad de Alzheimer. La ausencia de tratamiento efectivo y curativo, así como la irreversibilidad del cuadro generan una importante demanda de cuidados atencionales y asistenciales a las personas que la sufren. Este trabajo establece como objetivos generales: 1. Determinar la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer y sus características sociodemográficas en el área de Salamanca en el ámbito rural y urbano. 2. Identificar cuáles son las características de la asistencia sanitaria y de la atención que reciben estos pacientes por parte de los equipos de Atención Primaria y de la comunidad en el medio rural y urbano. Como objetivos específicos destacan los siguientes: 1. Conocer si factores de riesgo como antecedentes familiares de demencia, la formación escolar y académica y el consumo de sustancias están relacionados con la EA. Comparar las situaciones en el ámbito rural y urbano. 2. Comparar en pacientes con enfermedad de Alzheimer, si aparecen diferencias entre el entorno rural y el urbano en relación con el nivel de hospitalización, el riesgo de caídas y nivel de institucionalización, así como conocer cuántos de ellos cumplían requisitos de pluripatología. Comparar las situaciones en el ámbito rural y urbano. 3. Analizar la situación de los cuidadores informales en el ámbito rural y urbano. Las conclusiones que se obtienen tras la elaboración de este trabajo son: 1. Salamanca es una provincia envejecida, donde se encuentran 1623 pacientes con EA, de los cuales 891 pertenecen al ámbito rural y 732 al urbano. Los pacientes diagnosticados de EA mayores de 65 años superan con creces a los menores de esta edad, es en su mayoría mujeres tanto en zona rural como en zona urbana. 2.- Se encontraron diferencias significativas y se puede decir que se realizan más diagnósticos de EA en el entorno urbano que en el rural. 3.- Las pruebas diagnósticas de Neuroimagen más utilizadas para diagnosticar la EA fueron RM, TC y SPECT. 4.- Las derivaciones a especialistas más frecuentes de los pacientes con demencia fueron a los servicios de Neurología, seguida de los de Psiquiatría y Geriatría, siendo éstas más frecuentes a pacientes de la zona urbana que desde la zona rural. 5.- Se ha detectado una mayor demanda de atención sanitaria y social de los familiares y pacientes de EA desde el ámbito rural que desde el urbano. 6. En la población estudiada se han encontrado diferencias significativas en cuanto a la aparición de antecedentes familiares de demencia en los pacientes del medio rural en una mayor proporción que en la zona urbana, especialmente en mujeres. 7.- Se ha encontrado una fuerte asociación de la enfermedad de Alzheimer con un bajo o nulo nivel de estudios. No hallándose diferencias en el nivel de formación académica entre el ámbito rural y el urbano. 8.- El consumo de alcohol, tabaco y otras sustancias en estos pacientes es mayor en el ámbito rural que en el urbano, siendo los hombres los mayores consumidores. 9.- Se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en estos pacientes en relación con el número de ingresos hospitalarios, siendo superior los procedentes del entorno urbano. 10.- Las mujeres con EA presentan mayor pluripatología que los hombres, siendo también mayor en ellas los niveles de institucionalización, dándose ambas situaciones con mayor frecuencia en el entorno rural. 11.- Los enfermos de Alzheimer que han sufrido alguna caída durante el transcurso de su enfermedad en su mayoría pertenecen al entorno urbano, y en su mayoría son mujeres, posiblemente debido a una mayor longevidad. 12.- Menos de la mitad de los pacientes con EA cuentan con un cuidador principal, siendo más frecuente que los tengan aquellos que viven en el medio urbano, siendo estos cuidadores en su mayoría mujeres.

2022-01-01T00:00:00Z Hidalgo Thomas, Omar Arístides http://hdl.handle.net/10366/150781 2025-10-14T12:27:34Z 2022-01-01T00:00:00Z

[ES] El tratamiento combinado con IECAs, diuréticos y AINEs (conocido como Triple Whammy) puede provocar complicaciones hemodinámicas y renales, especialmente en pacientes de riesgo. A pesar de la importancia de este síndrome no existe un modelo experimental animal que reproduzca las alteraciones hemodinámicas sistémicas y renales, que identifique posibles factores de riesgo, y que permita estudiar los procesos fisiopatológicos implicados y caracterizar el daño renal. Por ello, en este trabajo de investigación se han planteado los siguientes objetivos: Desarrollar y validar un modelo experimental de DRA desencadenado por un AINE (el ibuprofeno) en ratas hipertensas previamente tratadas con una doble terapia antihipertensiva formada por un diurético (la furosemida) y un IECA (el trandolapril), y estudiar el efecto de la restricción de la ingesta de agua y de la edad sobre el DRA inducido por el uso combinado de estos fármacos. Tras haber realizado las diferentes comprobaciones, se han obtenido las siguientes conclusiones:1. En la rata hipertensa, el doble tratamiento antihipertensivo formado por el trandolapril y la furosemida predispone a sufrir un DRA cuando reciben el análgésico AINE ibuprofeno. 2. La deshidratación supone un factor de riesgo añadido muy importante, que aumenta significativamente el DRA producido por el Triple Whammy. 3. El DRA que desencadena el ibuprofeno en estas condiciones tiene, en términos generales, características de daño prerrenal. Sin embargo, el aumento del marcador urinario NGAL, pero no de otros marcadores, indica que probablemente se producen alteraciones sutiles y subclínicas del parénquima renal.

2022-01-01T00:00:00Z Peleteiro Vigil, Ana http://hdl.handle.net/10366/149625 2025-10-15T00:03:32Z 2022-01-01T00:00:00Z

[ES] El sistema hepatobiliar forma parte del aparato digestivo e incluye el hígado, la vesícula y las vías biliares. Se trata de un sistema fundamental para mantener la homeostasis del organismo, al excretar productos de desecho lipófilos a través de la bilis y detoxificar la sangre proveniente del intestino, metabolizando y eliminando sustancias antes de que pasen a la circulación sistémica. Después de la piel y junto con el cerebro, el hígado es el órgano sólido más grande del organismo, con un peso aproximado de 1,5 kg en adultos. Recibe una irrigación sanguínea dual: casi un 80% de la sangre proviene de la vena porta, mientras que el 20% restante es sangre oxigenada que emana de la arteria hepática. La sangre portal procede del estómago, intestino, páncreas y bazo, y contiene sustancias que serán filtradas por el hígado para su metabolismo y/o eliminación. Morfológicamente, el ligamento falciforme divide el hígado en dos lóbulos principales: el derecho y el izquierdo. No obstante, desde un punto de vista funcional, existen ocho segmentos hepáticos que reciben riego sanguíneo de ramas provenientes de la vena porta y la arteria hepática. Paralelamente, en cada uno de estos segmentos la sangre es devuelta a una rama de la vena hepática y la bilis se libera al conducto biliar. Por otra parte, el sistema biliar complementa la función del hígado, concentrando, almacenando y conduciendo la bilis hacia el duodeno. El árbol biliar emerge de los dúctulos biliares o canales de Hering, que representan la unión fisiológica entre el sistema canalicular hepatocitario y el sistema biliar colangiolar. Estos convergen en los conductos biliares intrahepáticos y, posteriormente, en los extrahepáticos. Entre estos últimos se encuentra la vesícula biliar que, al contrario que el resto del tracto biliar, no aparece en todos los vertebrados.

2022-01-01T00:00:00Z Paniagua Sancho, María http://hdl.handle.net/10366/149623 2025-04-30T19:34:10Z 2022-01-01T00:00:00Z

[ES] La epidemiología del DRA difiere entre países desarrollados y subdesarrollados. Esto se debe a las diferencias en la demografía, la economía, la geografía y el tipo de comorbilidades. En países con ingresos bajos, la epidemiología no está bien descrita por la baja disponibilidad de recursos y la inadecuada infraestructura de salud que se asocia a un peor reconocimiento y tratamiento de la enfermedad. La incidencia del DRA ha ido aumentando durante las últimas décadas junto con el envejecimiento de las poblaciones. Este aumento se puede atribuir a numerosos factores, como las características del paciente (vejez, raza, proteinuria, diabetes mellitus) y, a ciertas complicaciones (la hipertensión, la sobrecarga de líquidos, las enfermedades cardiovasculares, la enfermedad renal crónica preexistente) e interacciones terapéuticas (cirugías mayores, quimioterapia, etc.). Este síndrome tiene importantes consecuencias para la salud. Para su manejo se dispone de tratamientos específicos según la causa subyacente del daño, y de tratamientos de apoyo para prevenir y controlar las complicaciones que en los casos graves incluyen la diálisis y el reemplazo renal. A corto plazo, entre el 4 y el 6 % de los pacientes necesitan diálisis tras un DRA, y este porcentaje aumenta hasta el 13 % en los pacientes de la UCI. A pesar de los avances, la tasa de mortalidad en pacientes que requieren terapia de reemplazo renal sigue siendo aproximadamente del 50 %. Es importante destacar que un episodio de DRA no solo está asociado con efectos adversos a corto plazo, sino que también tiene efectos negativos a largo plazo sobre la salud y supervivencia del paciente. La mortalidad global de los pacientes según el estudio de fue del 23 % (23,9 % en los adultos y 13,8 % en los niños). Por su parte los enfermos de la UCI que desarrollan esta enfermedad tienen una mortalidad del 40 al 60 %. La repercusión económica directamente asociada a este síndrome, se estima en el 1 % del presupuesto sanitario total y en el 5 % del gasto hospitalario total. Este coste deriva fundamentalmente del tiempo de estancia prolongada de los pacientes en el hospital, de una monitorización más constante y personalizada y fundamentalmente de la diálisis. Casi el 50 % de los pacientes hospitalizados con DRA requieren algún tipo de atención posthospitalaria, de los cuales al 27% se les presta atención médica prolongada y el 22 % recibe atención domiciliaria.

2022-01-01T00:00:00Z