http://hdl.handle.net/10366/4163 2026-05-06T21:59:19Z 2026-05-06T21:59:19Z García Ledesma, María Nieves http://hdl.handle.net/10366/169771 2026-02-14T03:03:20Z 2025-01-01T00:00:00Z

[ES] Esta Tesis Doctoral se centra en el diseño y síntesis de nuevos iminoazúcares con potencial actividad como inhibidores de glicosidasas. Se ha desarrollado una metodología sintética eficiente para obtener sistemas oxa-nor-tropánicos en un solo paso mediante una reacción intramolecular tipo dominó basada en una cicloadición [3+2]-dipolar inicial. En el primer capítulo se estudia esta reacción entre diversas nitronas y alquenos funcionalizados, logrando acceder a sistemas oxa-nor-tropánicos y a estructuras bicíclicas de tipo indolizidina y pirrolo[1,2-a]azepina, cuya formación depende de la naturaleza de los reactivos empleados. El segundo capítulo aborda el diseño asistido por ordenador de análogos estructurales de la swainsonina, mediante estudios de fragmentación molecular (FMO) y docking, identificando compuestos con interacciones favorables en el sitio activo de la -manosidasa II de Golgi y propiedades fisicoquímicas adecuadas para su posible actividad inhibidora. En el tercer capítulo se desarrollan metodologías sintéticas regio- y diastereoselectivas para la funcionalización de los sistemas tropánicos e indolizidínicos, aprovechando la reactividad del grupo N,O-acetal para introducir sustituyentes en posición C-3 y explorando también la funcionalización en C-5. Estas transformaciones permiten obtener una amplia variedad de derivados con potencial biológico. En conjunto, el trabajo combina estrategias de síntesis orgánica y modelización molecular para avanzar en el desarrollo racional de inhibidores de glicosidasas basados en iminoazúcares.

2025-01-01T00:00:00Z Habib, Asmaa http://hdl.handle.net/10366/164322 2025-04-30T19:51:19Z 2025-02-04T00:00:00Z

[EN]The general objective of this Thesis is the design and synthesis of moieties that can be attached to antineoplastic drugs, to produce anticancer prodrugs able of selectively attacking cancer cells without affecting healthy ones. The generated prodrugs activation is due to cancer microenvironment features exploitation, in which the drug carriers are functionalised with a disulfide bond or a nitro group, the latter can be reduced under the intrinsic factors such as hypoxia and the high concertation of glutathione for an in-situ release of the cytotoxic drug. As a result, side effects of conventional chemotherapy could be avoided. In addition to the above, the afforded prodrugs could be theranostic agents thanks to the fluorescent effect of the cyclized trigger obtained following the prodrug cleavage under the mentioned conditions. The molecular trigger was also employed as a new protecting group for amines and amino acids. These prodrugs were functionalized to be soluble in aqueous media to avoid the problems of many anticancer drugs which are known to be hydrophobic.

2025-02-04T00:00:00Z Esteban Aranda, Alberto http://hdl.handle.net/10366/159160 2025-08-29T11:00:02Z 2024-01-01T00:00:00Z

[ES] Esta tesis pretende conectar el mundo de la síntesis orgánica pura con el universo del descubrimiento de fármacos, ampliando el espacio químico a través de nuevas vías sintéticas que conduzcan a estructuras potencialmente activas biológicamente. El estudio de la reactividad de las isoxazolidinas quirales ha despertado un gran interés en nuestro grupo de investigación durante los últimos años. Estos conocidos heterociclos han demostrado ser materiales de partida muy versátiles para desarrollar metodologías sintéticas aún por descubrir que permitan obtener valiosas estructuras basadas en el nitrógeno. Se describe cómo se sintetizaron nuevas isoxazolidinas quirales mediante reacciones de cicloadición 1,3-dipolar, estableciendo así diversos procedimientos sintéticos para su obtención superando los problemas reportados anteriormente. Los diferentes grupos unidos al núcleo de la isoxazolidina modulan la reactividad de toda la estructura, lo que convierte a estos heterociclos en sustratos prometedores para la síntesis orientada a la diversidad (DOS). De este modo, se sintetizaron nuevos análogos tropánicos mediante una innovadora reacción de reordenamiento a partir de isoxazolidinas derivadas de lactonas, y se evaluaron como inhibidores del transportador de dopamina (DAT). Además, se llevó a cabo un diseño virtual de fármacos para idear los mejores inhibidores de DAT que podrían obtenerse mediante esta metodología de reordenamiento. Por otro lado, se obtuvo un intermedio sintético versátil a partir de nitro-isoxazolidinas, una nitroenamina. A través de este valioso compuesto se desarrollaron nuevas vías sintéticas para obtener potenciales aza-heterociclos bioactivos, allanando así el camino para el futuro del descubrimiento de fármacos.

2024-01-01T00:00:00Z Tobal Salcedo, Ignacio Enrique http://hdl.handle.net/10366/152652 2025-08-29T12:00:34Z 2022-01-01T00:00:00Z

[ES] En esta Tesis Doctoral se pueden distinguir dos apartados diferentes y complementarios: síntesis de éteres lipídicos antitumorales análogos de miltefosina y perifosina y utilización del ácido ent-halímico como material de partida para la síntesis de compuestos bioactivos (neurotróficos, antiparasitarios y antitumorales). Dentro de la línea de investigación de síntesis de éteres lipídicos antitumorales, se han sintetizado análogos de miltefosina con insaturación en la cadena lipídica, yodados en mitad de cadena y funcionalizados al final de la cadena lipídica con función acetato, hidroxilo, éter y con un fluoróforo tipo BODIPY. También, se ha sintetizado un análogo de perifosina insaturada. Los análogos sintetizados se han ensayado como antitumorales frente a las líneas celulares HeLa y HL-60. Además, se han evaluado como antileishmaniosos frente a Leishmania major. El compuesto fluorescente 49 presenta excelentes propiedades espectroscópicas de absorción y emisión, haciéndolo interesante para estudios in vitro de la actividad antitumoral de los ATLs, a pesar de no presentar actividad antitumoral. El análogo de perifosina 25 presenta gran actividad como antitumoral en los ensayos realizados con la línea HL-60, mientras que no presenta actividad en HeLa. Cuando 25 se ensayó como antileishmanioso en L. major, se observó que es capaz de secuestrar el ciclo celular de L. major en fase sub G0/G1, siendo más activo que miltefosina. En la línea de investigación correspondiente a la síntesis de compuestos bioactivos a partir de ácido ent-halímico, se ha realizado la extracción del ácido ent-halímico, producto mayoritario del extracto en acetato de etilo de Halimium viscosum, como material de partida. Se han preparado una serie de compuestos de fácil acceso para ensayar su bioactividad como neurotróficos y como antiparasitarios frente a S. venezuelensis; sin observarse actividad para ninguna de las moléculas ensayadas. También, se ha avanzado en la aproximación sintética a ácido tessmánnico a partir de ácido ent-halímico. En esta síntesis se ha optado por una estrategia sintética que tiene las siguientes etapas fundamentales: funcionalización en C-2 y C-3, hidrogenación del doble enlace Δ1,10, apertura del anillo A y funcionalización de la cadena lateral. En trabajos futuros se terminará la síntesis del ácido tessmánnico, realizando cambios en la ruta sintética; primero rompiendo el anillo A y posteriormente realizando la hidrogenación. [EN] This Thesis can be divided in two different and complementary research lines: Synthesis of antitumoral ether lipids analogues of miltefosine and perifosine and the use of ent halimic acid as starting material for the synthesis of bioactive compounds (neurotrophic, antiparasitary and antitumoral). Within the research line of antitumoral ether lipids, analogues of miltefosine with unsaturation and iodine in the middle position of the lipid chain as well as functionalized at the end of the lipid chain (with acetate, hydroxyl, ether and BODIPY-type fluorophore) were synthesized. An analogue of perifosine with unsaturation in the middle position of the carbon chain was also prepared. The synthesized analogues have been assayed as antitumor agents vs HeLa and HL-60 cell lines. In addition, compound 25 was evaluated as antileishmanial testing the activity in Leishmania major. The fluorescent compound 49 has excellent absorption and emission spectroscopic properties, opening the possibility of its application for in vitro studies of the antitumor activity of ATLs, despite not showing remarkable antitumoral activity so far. The perifosine analogue 25, shows great antitumoral activity against HL-60 cell line, while does not show activity against HeLa. The antileishmanial assays of 25 against L. major presented the unsaturated derivative 25 as a more potent antileishmanial compared with miltefosine, arresting the cell cycle of the parasite in sub G0/G1 phase. In the research line corresponding to the synthesis of bioactive compounds using ent halimic acid as starting material, it was carried out the extraction with ethyl acetate of Halimium viscosum isolating its major compound: ent-halimic acid. A series of facile accessible compounds where synthesized and evaluated as antiparasitary against S. venezuelensis and neurotrophic, but no activity was observed so far. In this work, it was also afforded a synthetic approach to tessmannic acid starting from ent-halimic acid. In this synthetic route, it was tried a synthetic strategy consisting on: the functionalization at C-2 and C-3, hydrogenation of the Δ1,10 double bond, ring-A cleavage, and functionalization of the side chain. In a continuation of this work, a different synthetic strategy will be tried; affording firstly the ring-A opening and then, the hydrogenation of the double bond.

2022-01-01T00:00:00Z Martín Roncero, Alejandro http://hdl.handle.net/10366/149405 2023-06-13T05:17:10Z 2021-01-01T00:00:00Z

[ES] Esta Tesis Doctoral se centra en el estudio de éteres lipídicos antitumorales análogos de edelfosina. La edelfosina (1-O-octadecil-2-O-metil-rac-glicero-3-fosfocolina) posee en su estructura enlaces éter en lugar de enlaces éster de las fosfatidilcolinas endógenas. Se ha realizado la síntesis de diez análogos de edelfosina con diferentes sustituyentes en distintas posiciones de la cadena alquílica sobre la posición C1 del glicerol. Las distintas funcionalizaciones son: heteroátomos (yoduro), funciones oxigenadas (alcoholes o éteres) y fluoróforos de estructura tipo BODIPY (Borondipyrromethene). Estas funcionalizaciones se encuentran en posición C2’, C9’ o C16’ de la cadena alquílica. La metodología de obtención de análogos de edelfosina se divide en dos etapas: 1) la primera consiste en la preparación de la parte lipófila de la molécula, en la que se realizan los enlaces éter del glicerol y se deja preparada la funcionalización de la cadena alquílica; y 2) la segunda consiste en la incorporación al C3 del glicerol de una unidad de fosfocolina. Para los análogos de mitad de cadena se prepara primero la funcionalización de la cadena alquílica y después se introduce la cabeza polar, mientras que para los demás análogos, primero se incorporó la unidad de fosfocolina y, posteriormente, se modificó la función de la cadena alquílica. Esta modificación se debe a problemas de solubilidad que surgen en algunos derivados. Se realizó también un estudio descriptivo de las características fotofísicas de los análogos fluorescentes, que presentan fluorescencia con un máximo de absorción a 450 nm y cuya emisión de fluorescencia los hace adecuados para su uso en diagnosis. La evaluación biológica como antitumorales de todos los análogos de edelfosina sintetizados se efectuó en líneas celulares de leucemia y cáncer de cérvix. El análogo con hidroxilo en C2’ resultó ser el más activo, con una potencia comparable a la edelfosina. Los derivados fluorescentes presentaron actividad antitumoral moderada.

2021-01-01T00:00:00Z Manchado Cascón, Alejandro http://hdl.handle.net/10366/148900 2023-06-12T19:11:43Z 2021-01-01T00:00:00Z

[ES]La presente tesis se basa en la aplicación diferentes metodologías para la síntesis de diferentes estructuras bioactivas: -Metodología de adición de amiduros de litio quirales: a través de la cual se obtienen beta-aminoácidos quirales con un elevado exceso enantiomérico. -Metodología de reacciones dominó: a través de la cual se generan varios enlaces en el mismo paso de reacción, gracias a lo cual se han podido sintetizar derivados de nepetalactones, iridoides, piperidinas y fenetilaminas; familias de compuestos muy interesantes en cuanto a su actividad biológica. -Modelización molecular de estructuras anteriormente nombradas y algunas diseñadas en base a lo anteriormente expuesto con el objetivo de conocer la calidad de la interacción entre diferentes ligandos y el receptor mu-opioide con el objetivo de continuar los estudios de síntesis y ensayos biológicos de los compuestos más prometedores. De esta manera se ha logrado la síntesis y un gran número de aminas funcionalizadas muy interesantes por ser sintones de una gran cantidad de compuestos biológicamente activos, así como poder ser organocatalizadores de una gran variedad de reacciones químicas. Además, los estudios de modelización molecular han revelado una gran cantidad de candidatos con los que proseguir estudios de síntesis y ensayos biológicos.

2021-01-01T00:00:00Z Garrido González, José Javier http://hdl.handle.net/10366/148400 2025-04-30T19:51:21Z 2021-01-01T00:00:00Z

[EN]The general objective of this Thesis is the design and synthesis of small organic molecules which mimic the oxyanion-hole scaffold found in hydrolytic enzymes. They employ this structural motif to associate anions and electronegative groups such as carbonyls from esters and amides and reduce the activation energy of many reactions in which a negatively-charged transition state is generated. These artificial oxyanion-hole mimic will be used to associate the carboxylic acid group of amino acids in order to carry out the chiral resolution of racemic mixtures of amino acids. In addition, they will be employed to catalyse the transesterification of non-activated esters by mimicking the mechanism of natural hydrolases

2021-01-01T00:00:00Z Hernández Rubio, Omayra http://hdl.handle.net/10366/140420 2025-06-05T12:40:28Z 2019-01-01T00:00:00Z

[ES] Este trabajo se ha centrado en dos de las disciplinas que abarca la Química Supramolecular. El primer capítulo se centra en la síntesis de organocatalizadores bifuncionales caracterizados por contener un grupo amino nucleófilo y una estructura de “agujero oxianiónico”, y se han probado en la reacción aldólica intramolecular, resultando ser altamente eficaces para la preparación de las cetonas de Hajos-Wiechert y Wieland-Miescher puesto que los ee obtenidos son muy elevados. Se ha observado que la enantioselectividad de las reacciones viene determinada por la existencia del agujero oxianiónico, el carácter ácido del grupo NH y por el co-catalizador ácido involucrado en la formación de la enamina. El segundo capítulo expone la síntesis de receptores con esqueleto de cromano que combinan un agujero oxianiónico con interacciones electrostáticas o una unidad de éter corona para la asociación de ácidos carboxílicos y aminoácidos. El receptor que incluye un éter corona en su estructura presenta selectividad para la extracción de alanina desde una fase acuosa a una orgánica al presentar una pequeña cavidad que aloja el grupo metilo de la cadena lateral del aminoácido. No obstante, el receptor también es capaz de extraer otros aminoácidos hidrofóbicos. El receptor que incluye una unidad de pirrolidina permite la asociación de diferentes especies siguiendo patrones diferentes en cada caso mediante la formación de enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas. Se ha llevado a cabo la resolución de las mezclas racémicas de los receptores preparados bien por cristalización con huéspedes quirales o por CCF preparativa.

2019-01-01T00:00:00Z Benito Iglesias, David http://hdl.handle.net/10366/137439 2025-06-05T12:40:28Z 2017-01-01T00:00:00Z

[ES] Las constantes de velocidad de las reacciones radicalarias pueden medirse directamente empleando métodos físicos detección rápida como la resonancia de espín electrónico, la fotólisis con láser y la radiólisis de pulsos. Aunque estos métodos directos son necesarios para fijar cualquier escala cinética, de manera paralela, se han desarrollado métodos indirectos que utilizan procedimientos químicos competitivos. Si de una reacción se conoce su constante de velocidad, la de otra en competencia con ella se podrá determinar mediante la proporción de los productos aislados al final de la reacción. Hemos estudiado las reacciones de adición intramoleculares de radicales, generados a partir de epóxidos con titanoceno, a diferentes grupos aceptores: grupos carbonilos de aldehídos, cetonas y ésteres, y grupos nitrilo, comprobando que los grupos nitrilo funcionan como los mejores aceptores de radicales cuando estos se generan con el reactivo de Ti(III). En las reacciones de epoxialdehídos o epoxinitrilos con titanoceno, se obtenían los productos de ciclación con buenos rendimientos, incluso para la formación de anillos pequeños tensionados. Uno de los objetivos de esta tesis doctoral es la búsqueda de nuevos procedimientos de síntesis de sesquiterpenos bioactivos de esqueleto elemano. Nuestra aportación al tema de la ciclación por acoplamiento de compuestos dialílicos catalizada por metales de transición, tiene como punto de partida la química desarrollada por los grupos de E.J.Corey con complejos de níquel y la de A.Echavarren con complejos de paladio. En nuestro caso el complejo metálico empleado para efectuar el acoplamiento, es el cloruro de titanoceno. Con esta investigación pretendemos ampliar las posibilidades de aplicación de este asequible y versátil complejo, en el área de la metodología de síntesis de compuestos orgánicos. Sin perder de vista el objetivo general de este trabajo que como hemos dicho, consiste en la búsqueda de un nuevo método de síntesis de compuestos con esqueleto elemano, y sin olvidar los precedentes expuestos más arriba, decidimos abordar la reacción de alilación intramolecular, empleando como reactivo promotor cloruro de titanoceno, y como sustratos distintos compuestos difuncionalizados. En estos compuestos uno de los grupos funcionales es el precursor del radical alilo (cloruro, carbonato, acetato de alilo) y el otro el aceptor radicalario (acrilato, acrilonitrilo). El último objetivo de este trabajo de tesis es la síntesis del sesquiterpeno con actividad antineoplásica -elemeno. Para realizar este proyecto emplearemos como aplicación estratégica, la metodología desarrollada en capítulos anteriores sobre ciclaciones radicalarias promovidas por titanoceno. El análisis retrosintético sugiere una secuencia de cuatro etapas desde la molécula objetivo, trans--elemeno, hasta el limoneno, producto de partida elegido por su abundancia natural. De acuerdo con el análisis, el proyecto de síntesis constará de cuatro etapas generales a partir del asequible limoneno. La primera será la ruptura selectiva de uno de los dobles enlaces, a la que seguirá una elongación de tres átomos de carbono y transformación de grupos funcionales. La tercera etapa será decisiva para la culminación del proyecto. Consistirá en una ciclación radicalaria 6-exo, seguida de eliminación del hidroxilo, promovida por cloruro de titanoceno, en la que se construirá el ciclohexano y se formará un doble enlace terminal en la posición correcta. La última etapa será la elongación de un átomo de carbono.

2017-01-01T00:00:00Z Martín Salgado, Mateo http://hdl.handle.net/10366/132991 2025-06-05T12:40:28Z 2016-01-01T00:00:00Z

[ES] Esta tesis doctoral se centra en el desarrollo de una nueva línea de investigación basada en el estudio de la novedosa reacción dominó iniciada en una reacción estereoespecífica de Ireland-Claisen seguida de una adición asimétrica de Michael empleando como materiales de partida los asequibles aductos de Baylis-Hillman acíclicos. Se ha realizado una optimización en la obtención de los acetatos reordenados de Baylis-Hillman implementándose nuevas metodologías utilizadas en estas reacciones en los que se ha podido obtener estos materiales de partida en gran cantidad en un tiempo razonable. Se ha estudiado la aplicación de los aductos de Baylis-Hillman acetilados a la síntesis de productos naturales biológicamente activos. En primer lugar, se destacan los productos que incorporan un anillo β-lactámico en su estructura particularizando Ezetimiba. Donde el paso clave es la obtención de un -aminoácido que incorpora una función β-aminoéster en su estructura. Existe un amplio rango de derivados con la estructura β-lactámica que han sido sintetizados de este trabajo, representados en la síntesis de Ezetimiba que si bien el primer análogo obtenido es de síntesis directa permiten la síntesis generalizada de una gran variedad de derivados. Además, se evalúa mediante técnicas “in silico” una serie de compuestos para el estudio de interacción con NPC1L1 mediante la optimización de su geometría y seleccionándose el mejor confórmero como ligando. Obtener la geometría, posición y energía de interacción de dichos ligandos con la enzima. Mediante estos parámetros se estudiará y discutirá su validez como inhibidores potenciales y el efecto de los diferentes sustituyentes. Se ha estudiado la obtención de monómeros para la síntesis de ácidos peptidonucleícos. Esta metodología se basa fundamentalmente en que los -aminoácidos β-sustituidos iniciales que se obtienen presentan una funcionalización muy sugerente para obtener diferentes aminoésteres que incorporen una base nucleica del sistema ADN/ARN. Además de la obtención de compuestos híbridos que incorporan dichas nucleobases permitiendo la obtención de moléculas con una funcionalización muy interesante desde el punto de vista biológico. También se desarrolla una serie de péptidos cíclicos debido a su alta afinidad hacia sus dianas. Esto se debe a que la mayor rigidez molecular permite la formación de enlaces de hidrógeno intramoleculares, contribuyendo al aumento de la permeabilidad pasiva y la mejora de la biodisponibilidad.

2016-01-01T00:00:00Z Martín Sánchez, Ramón http://hdl.handle.net/10366/128431 2025-06-05T12:40:28Z 2015-01-01T00:00:00Z

[ES] En este trabajo se han sintetizado diferentes compuestos beta-lactámicos monocíclicos y bicíclicos, en muchos casos enantioactivos, y se ha evaluado su actividad anti-elastasa leucocitaria humana (anti-HLE) in vitro. Asimismo, se ha estudiado la generación de radicales N-titanioimidoílo desde cianocarbonilos con el monocloruro de titanoceno, y su captación por enlaces múltiples polares, para dar lugar a reacciones de ciclación intramolecular. La aplicación de esta nueva reactividad descubierta a cianocarbonil-2-azetidinonas nos han permitido acceder a compuestos beta-lactámicos policíclicos de una forma no referida con anterioridad. La síntesis del anillo beta-lactámico se ha realizado por reacción de Staudinger entre las iminas formadas por condensación de diferentes aldehídos con ésteres de alfa-aminoácidos (en algunos casos quirales, pertenecientes a la serie L), 2-aminobenzonitrilo, 2-amino-2-metilpropanol y acroleína, y los cloruros de los ácidos metoxiacético y butírico, en presencia de trietilamina, preparándose once 2-azetidinonas. Las sintetizadas a partir de ésteres de alfa-aminoácidos condujeron siempre a cis-2-azetidinonas 1,3,4-trisustituidas como mezclas de dos diastereoisómeros (3alfa,4alfa)/(3beta,4beta) en proporción equimolecular, a las que denominamos monolactamas A. La configuración absoluta de algunas de estas monolactamas fue determinada de forma inequívoca por estudios de difracción de rayos X. La epoxidación de las monolactamas A con ácido metacloroperbenzoico condujo a las correspondientes epoximonolactamas (monolactamas B). El tratamiento sucesivo de las monolactamas A y B con hexametildisilazanuro de litio, bromuro (o cloruro) de fenil selenio y ácido metacloroperbenzoico nos permitió preparar las correspondientes monolactamas insaturadas en C1' (monolactamas C). Por tratamiento de epoximonolactamas C enantioactivas con Cp2TiCl, tanto en condiciones de adición directa, como inversa, se obtuvieron los correspondientes compuestos carbacefámicos. Los resultados obtenidos permiten concluir que la ciclación radicalaria 6-endo-trigonal de estas epoximonolactamas es altamente diastereoselectiva, en particular bajo condiciones de adición directa. Además, en todos los casos se observa que la apertura del epóxido y el ataque del radical al doble enlace conjugado tiene lugar de forma estereoespecífica (el hidroxilo y el fenilo permanecen con configuración trans en todos los casos, sin epimerización del radical intermedio). De las reacciones radicalarias llevadas a cabo con el monocloruro de titanoceno y diferentes cianocarbonilos mediante adición inversa, se concluye que el reactivo Cp2TiCl puede formar precomplejaciones cíclicas con los grupos ciano y carbonilo que facilitan la ruptura homolítica del triple enlace CN, generándose radicales N-titanioimidoílo que pueden atacar a enlaces múltiples polares para dar productos de ciclación intramolecular. La adición de radicales N-titanioimidoílo a dobles enlaces polares se puso también de manifiesto en la transformación de diferentes cianocarbonil-2-azetidinonas en las respectivas beta-lactamas policíclicas (se han empleado como aceptores de radicales ésteres alfa,beta-insaturados, aldehídos y cetonas). La determinación estructural de algunas de las benzocarbacefamicinas sintetizadas pudo ser confirmada por estudios cristalográficos de rayos X. La falta de reactividad en algunos casos, o la evolución de algunos cianocarbonilos hacia productos alternativos acíclicos, se atribuye bien a la formación de complejos cíclicos demasiado grandes, bien a precomplejaciones cíclicas competitivas, o bien a impedimentos estéricos que dificultan la precomplejación cíclica adecuada. En este sentido, los estudios realizados nos permiten confirmar que son necesarios al menos dos enlaces entre el C4 del anillo beta-lactámico y el grupo ciano para que la función nitrilo pueda formar complejaciones cíclicas efectivas con el reactivo de Ti(III) y con carbonilos sobre la cadena en N1 del anillo beta-lactámico. De los resultados obtenidos en los estudios de la actividad antielastasa in vitro realizados a las monolactamas A y C, se concluye que la mayoría de las monolactamas C son activas, pero las mejores (menor IC50) son las que tienen un éster insaturado acíclico sobre N1 y la función epoxi sobre C4. Además, en este caso la pureza óptica es significativa para la actividad antielastasa.

2015-01-01T00:00:00Z Peña González, Javier http://hdl.handle.net/10366/125757 2025-06-05T12:40:28Z 2014-07-01T00:00:00Z

[ES]En 1953 Nazarov propuso un nuevo reactivo, una vinil cetona que se había activado como ß-cetoester, conocido desde entonces como reactivo de Nazarov. El 3-oxo-4-pentenoato de etilo y de metilo se han utilizado en diferentes síntesis desde el trabajo de Nazarov y Zav¿yalov, quienes fueron los primeros en demostrar su utilidad en la ciclación de ß-dicetonas cíclicas. En este trabajo planeamos desarrollar una nueva síntesis de sulfonil análogos de Nazarov y emplearlos como material de partida para el estudio de nuevas reacciones organocatalizadas, empleando para ello diferentes organocatalizadores, bien comerciales o bien sintetizados en nuestro grupo y estudiando el comportamiento con diferentes aldehídos ¿,ß-insaturados. Así, primero comenzamos desarrollando y optimizando la síntesis de cuatro nuevos reactivos de sulfonil Nazarov tipo ß-cetosulfonas ¿,ß-insaturadas. Dado que éstas se han empleado principalmente en reacciones de Diels-Alder, en nuestro grupo quisimos estudiar su comportamiento como análogos de Nazarov y utilizarlas en la síntesis de diversas estructuras cíclicas. Con este propósito probamos diferentes condiciones organocatalíticas con el fin de obtener los compuestos deseados con buenos rendimientos controlando la regio- y la estereoselectividad de los productos obtenidos. Se describen las diferentes condiciones organocatalíticas y reacciones estudiadas con las ß-cetosulfonas ¿,ß-insaturadas I-A, I-B, I-C y/o I-D y aldehídos ¿,ß-insaturados de distinto grado de sustitución en la posición ß. Esto nos ha permitido poder sintetizar diversas estructuras cíclicas, a saber: (1) ciclohexenonas quirales; (2) ciclohexa-1,3-dienos quirales; (3) 2H-piranos; (4) y cis-decalinas quirales. Además se ha explorado la reactividad de los nuevos productos obtenidos dirigiendo el estudio hacia la síntesis orientada a la diversidad con el fin de obtener diversos compuestos de alto valor que puedan emplearse como materiales de partida en la síntesis de diversas estructuras químicas y se ha abierto una nueva versión de esta química en soporte sólido empleando derivados de PEG con el fin de simplificar la purificación de los productos y mejorar la facilidad de realizar los ensayos de actividad biológica en líneas celulares.; [EN]In 1953 Nazarov proposed a new reagent, a vinyl ketone that had been activated as a ß-ketoester, and since known as the Nazarov reagent. Ethyl and methyl 3-oxo-4-pentenoate have been used in synthesis since the work of Nazarov and Zav¿yalov, who were the first to show their usefulness in the annulation of cyclic ß-diketones. In this work we developed and optimised the synthesis of four new sulfonyl Nazarov reagents and studied their reactivity with differently substituted aldehydes making use of commercial organocatalysts. First we examined the reactivity with ß-monosubstituted ¿,ß-unsaturated aldehydes. Then we increased the complexity of the ¿,ß-unsaturated aldehyde using ß-methyl-ß-disubstituted ¿,ß-unsaturated aldehydes, other more complex ß,ß-disubstituted ¿,ß-unsaturated aldehydes, and cyclic ¿,ß-unsaturated aldehydes. This let us to synthesise different cyclic structures, namely: (1) chiral cyclohexenones; (2) chiral cyclohexa-1,3-dienes; (3) 2H-pyrans; (4) and chiral cis-decalines. Furthermore, we studied the reactivity of the so-obtained products for DOS and translated these results to a solid-support chemistry in order to simplify the purification of the products and improve the realisation of biological activity tests in cell lines.

2014-07-01T00:00:00Z Clemente Tejeda, David http://hdl.handle.net/10366/125511 2025-06-05T12:40:28Z 2014-06-01T00:00:00Z

[ES]Se ha desarrollado una metodología económicamente asequible y medioambientalmente sostenible para la oxidación catalítica de sustratos orgánicos con interés preparativo, utilizando para ello sistemas biomiméticos de Fe(II), Fe(III) y Mn(III). En primer lugar se ha llevado a cabo la síntesis de los complejos metálicos catalizadores, optimizando los procedimientos descritos en la bibliografía precedente. Asimismo se ha llevado a cabo un análisis exhaustivo de todas las variables implicadas en las reacciones de oxidación catalítica, entre otras el disolvente, el tiempo de reacción, la temperatura, oxidante utilizado y equivalentes de éste, catalizador y carga de éste y finalmente los diferentes métodos de adición de los reactivos a la reacción. Gracias a esta metodología se ha estudiado la funcionalización de diversos sustratos de tipo esteroide, encontrando que la oxidación catalítica catalizada por complejos de hierro (II) se muestra como un método altamente selectivo para obtener epoxidaciones selectivas en esqueletos androstanos insaturados. Además se han conseguido otro tipo de activaciones C-H en el anillo C. En cuanto a los sustratos de tipo terpeno, se ha ensayado sobre una amplia variedad, obteniéndose resultados que van desde la epoxidación a la activación de enlaces C-H desactivados. Como dato a destacar se ha mejorado sustancialmente la reacción clásica de obtención de lactonas a partir de éteres cíclicos, no sólo en rendimiento sino en las condiciones de reacción, evitando el uso de Cr(VI) y otros metales pesados. En otro apartado se ha estudiado la competitividad entre las reacciones de epoxidación y cis-dihidroxilación. Este estudio ha permitido desarrollar un método muy selectivo para lograr la cis-dihidroxilación de olefinas con alta densidad electrónica. Las ventajas de la metodología desarrollada son destacables, puesto que se evita el uso de reactivos de osmio, de alto precio y elevada toxicidad, cambiándolos por catalizadores de hierro, mucho más accesible económicamente y, por supuesto, mucho menos tóxico. En un bloque aparte se ha ensayado la metodología de oxidación catalítica sobre sustratos de un alto interés, tanto en toxicología como en química de materiales, los hidrocarburos policíclicos aromáticos. Este estudio ha permitido obtener productos de un alto valor añadido en el mercado. Para concluir, este trabajo de tesis doctoral ha conducido a la publicación de 5 artículos científicos en revistas de ámbito internacional y alto índice de impacto, así como el desarrollo de otros dos artículos que se encuentran bajo revisión del editor.

2014-06-01T00:00:00Z Fuentes de Arriba, Ángel Luis http://hdl.handle.net/10366/125508 2025-06-05T12:40:28Z 2014-06-01T00:00:00Z

[ES]En este trabajo se ha llevado a cabo la síntesis de una serie de organocatalizadores en los que se simula el agujero oxianiónico de las enzimas. Este es un mecanismo empleado por las enzimas en la naturaleza para catalizar reacciones en las que se produce la adición de un nucleófilo a un carbonilo, de forma que dos NHs de la cadena peptídica son capaces de estabilizar el intermedio de transición tetraédrico. Así, se han sintetizado varios compuestos derivados de prolina que simulan este motivo enzimático y que han resultado útiles en la preparación de las cetonas de Hajos-Wiechert y Wieland-Miescher con muy buenos rendimientos y excesos enantioméricos. Ambas cetonas se emplean como material de partida en la preparación de compuestos de interés biológico. Además, se ha llevado a cabo un profundo estudio de la reacción aldólica que ha permitido arrojar algo de luz acerca del papel que juegan ciertos intermedios, como las imidazolidinonas, en el mecanismo de la reacción. También se han aplicado catalizadores basados en ácidos sulfónicos en los que se simula el agujero oxianiónico en otras reacciones de interés, como puede ser la transesterificación de triglicéridos para la producción de biodiésel. Reacción cuyo mecanismo también se ha estudiado. En la última parte del trabajo se han preparado varios esqueletos tripodales, los cuales, siguiendo el modelo de tres puntos de Ogston, permiten llevar a cabo el reconocimiento enantioselectivo de derivados de aminoácidos. Estos compuestos se han aplicado también para la resolución de mezclas racémicas de amino alcoholes así como para la resolución cinética dinámica de azlactonas.

2014-06-01T00:00:00Z Martín del Rey, María http://hdl.handle.net/10366/124177 2025-06-05T12:40:28Z 2014-01-20T00:00:00Z

[ES] En este trabajo se ha realizado la síntesis de metabolitos marinos, que pueden encuadrarse en tres grupos: inhibidores de proteína quinasas, sesterterpenos e hibridos de estilbenos con éteres lipídicos antitumorales. Las proteína quinasas son enzimas que regulan la actividad de otras proteínas. Las quinasas transfieren grupos fosfato a las proteínas, debido a la carga que presentan los grupo fosfato, hace que cambie la forma de las proteínas; una forma alterada de las proteínas está relacionada con una actividad anómala de las mismas. Muchos tipos de cáncer tienen como base molecular la disfunción de las proteínas quinasas, por tanto estas enzimas constituyen dianas moleculares para la síntesis de inhibidores específicos de las mismas.De las esponjas marinas se aislan compuestos que presentan esta actividad, hemos elegido el meroterpeno ácido makassarico para llevar a cabo su síntesis puesto que es un inhibidor de la proteína quinasa MAKAP2. Los sesterterpenos son un grupo de pentaprenil terpenoides cuya estructura deriva del geranil farnesil pirofosfato. Desde hace algunos años se han aislado de esponjas marinas, sesterterpenos tetracarbocíclicos con actividad biológica, que presentan un nuevo esqueleto pentacíclico al que hemos denominado salamahyrtisano. La síntesis de dos de estos salmahyrtisanos: salmahyrtisol A e hippospongida A, se lleva a cabo en este trabajo. Una línea muy prometedora en el desarrollo de nuevos fármacos es la introducción de compuestos híbridos. Por tanto en este trabajo se ha realizado la síntesis de híbridos de estilbenos activos con éteres lipídicos antitumorales .Para ello se han elegido como estilbeno 3'-hidroxi-3,4,5,4'-tetrametoxiestilbeno o trans-combretastatin A-4 por su interesante actividad frente a las células MCF-7 del adenocarcinoma de mama y como fragmento lipídico se escogió la edelfosina, por su capacidad para producir la apoptosis de células cancerígenas frente a células normales. Se ha abierto la ruta para sintetizar moleculas híbridas con el fin de aumentar la actividad biológica de las mismas.

2014-01-20T00:00:00Z Gil Mesón, Ana http://hdl.handle.net/10366/123086 2025-04-30T19:51:39Z 2013-05-24T00:00:00Z

[ES] Se ha realizado la síntesis de éteres lipídicos antitumorales como edelfosina y análogos de dicho compuesto, como son lisolípido, fosfatidilserina, edelfosina insaturada y edelfosina yodada con el fin de llevar a cabo estudios de estructura actividad y para estudiar para alguno de ellos la posibilidad de su uso como radiomarcador (edelfosina yodada). Se ha llevado a cabo la preparación de una serie de bioconjugados de sesterterpenoides con glicerofosfolípidos, alquilacilgliceroles y PUFAs para valorar su actividad biológica. Se ha realizado la síntesis de éteres lipídicos antitumorales como edelfosina y una serie de análogos: lisolípido, fosfatidilserina, edelfosina insaturada y edelfosina yodada; con el fin de llevar a cabo estudios de actividades biológicas, incorporación de dichos compuestos a células tumorales y la posible utilización de alguno de ellos como radiomarcador, como es el caso de edelfosina yodada. Se han preparado sesterterpenoides con estructura similar a disidiolida: furo-nor-ent-isodisidiolanos y 7-epi-ent-disidiolanos; con el objetivo de formar bioconjugados que puedan ser utilizados en el futuro como profármacos formulados como liposomas. En este campo se ha logrado la síntesis de bioconjugados de sesterterpenoides con glicerofosfolípidos, alquil-acil-gliceroles y ácidos grasos poliinsaturados. Además, se han llevado a cabo valoraciones biológicas de este tipo de compuestos frente a células tumorales de cáncer de cervix. Se ha realizado la síntesis de éteres lipídicos antitumorales como edelfosina y una serie de análogos: lisolípido, fosfatidilserina, edelfosina insaturada y edelfosina yodada; con el fin de llevar a cabo estudios de actividades biológicas, incorporación de dichos compuestos a células tumorales y la posible utilización de alguno de ellos como radiomarcador, como es el caso de edelfosina yodada. Se han preparado sesterterpenoides con estructura similar a disidiolida: furo-nor-ent-isodisidiolanos y 7-epi-ent-disidiolanos; con el objetivo de formar bioconjugados que puedan ser utilizados en el futuro como profármacos formulados como liposomas. En este campo se ha logrado la síntesis de bioconjugados de sesterterpenoides con glicerofosfolípidos, alquil-acil-gliceroles y ácidos grasos poliinsaturados. Además, se han llevado a cabo valoraciones biológicas de este tipo de compuestos frente a células tumorales de cáncer de cervix. Se ha realizado la síntesis de éteres lipídicos antitumorales como edelfosina y una serie de análogos: lisolípido, fosfatidilserina, edelfosina insaturada y edelfosina yodada; con el fin de llevar a cabo estudios de actividades biológicas, incorporación de dichos compuestos a células tumorales y la posible utilización de alguno de ellos como radiomarcador, como es el caso de edelfosina yodada. Se han preparado sesterterpenoides con estructura similar a disidiolida: furo-nor-ent-isodisidiolanos y 7-epi-ent-disidiolanos; con el objetivo de formar bioconjugados que puedan ser utilizados en el futuro como profármacos formulados como liposomas. En este campo se ha logrado la síntesis de bioconjugados de sesterterpenoides con glicerofosfolípidos, alquil-acil-gliceroles y ácidos grasos poliinsaturados. Además, se han llevado a cabo valoraciones biológicas de este tipo de compuestos frente a células tumorales de cáncer de cervix.; [EN] It has made the synthesis of antitumor ether lipid analogs as edelfosine and said compound, such as lysolipid, phosphatidylserine, and iodinated unsaturated edelfosine edelfosine order to carry out structure-activity studies and for some of them to study the possibility of use as radiolabel (povidone edelfosine). It has carried out the preparation of a series of bioconjugates sesterterpenoides with glycerophospholipids alquilacilgliceroles PUFAs and to evaluate their biological activity.

2013-05-24T00:00:00Z