http://hdl.handle.net/10366/4027 2026-05-06T13:58:09Z http://hdl.handle.net/10366/170445 [ES] El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado representa un desafío clínico de primer orden, caracterizado por una elevada mortalidad y una marcada heterogeneidad biológica y pronóstica. La incorporación de la inmunoterapia ha modificado de forma sustancial el abordaje terapéutico de esta enfermedad; sin embargo, persisten importantes limitaciones relacionadas con la identificación de biomarcadores pronósticos robustos, la secuenciación óptima de tratamientos y el manejo adecuado de los pacientes en fases avanzadas. En este contexto, este trabajo contribuye al análisis de estrategias terapéuticas y pronósticas en práctica clínica real, integrando el impacto de la inmunoterapia, biomarcadores clínicos y moleculares y los cuidados paliativos en pacientes con CPNM avanzado o metastásico. En un primer estudio, se evalúa el impacto pronóstico de la expresión negativa del factor de transcripción tiroideo 1 (TTF-1) en pacientes con adenocarcinoma de pulmón metastásico tratados con quimioinmunoterapia. Mediante un análisis retrospectivo de cohortes, se demuestra que la negatividad de TTF-1 se asocia de forma significativa con una menor supervivencia global y supervivencia libre de progresión, especialmente en pacientes con baja expresión de PD-L1. Este impacto se mantiene tras el ajuste por variables clínicas y moleculares relevantes, lo que refuerza el valor de TTF-1 como biomarcador pronóstico independiente en la era de la inmunoterapia y su potencial utilidad en la estratificación de pacientes y en la toma de decisiones terapéuticas. El segundo trabajo analiza la eficacia de las terapias basadas en platino en segunda línea tras progresión a inmunoterapia en pacientes con CPNM avanzado y alta expresión de PD-L1. Los resultados muestran que los esquemas con platino conservan una actividad clínica relevante en este contexto, con tasas de respuesta y supervivencia comparables a las descritas en cohortes históricas. Estos hallazgos respaldan el uso de quimioterapia basada en platino como una opción terapéutica válida tras inmunoterapia, subrayando la importancia de una adecuada secuenciación de tratamientos en función de las características clínicas y biológicas del paciente. Finalmente, el tercer estudio examina el impacto de la evaluación por equipos de cuidados paliativos en el manejo de pacientes con CPNM avanzado al final de la vida. Se observa que la valoración por cuidados paliativos se asocia de forma significativa con una menor administración de tratamientos activos en las últimas tres semanas de vida y con una mayor supervivencia tras el último ciclo de tratamiento. Estos resultados ponen de manifiesto la relevancia de la integración precoz de los cuidados paliativos como parte del abordaje multidisciplinar, contribuyendo a una atención más adecuada, centrada en el paciente y basada en la calidad asistencial. En conjunto, los resultados de esta investigación aportan evidencia sólida desde la práctica clínica real sobre el valor pronóstico de determinados biomarcadores, la eficacia de estrategias terapéuticas secuenciales y el impacto positivo de los cuidados paliativos en el cáncer de pulmón no microcítico avanzado, ofreciendo herramientas relevantes para optimizar el manejo clínico y mejorar la toma de decisiones en este grupo de pacientes. 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/169995 [ES] Belantamab mafodotin (belamaf) es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra BCMA con una actividad prometedora para el mieloma múltiple en recaída/refractario (RRMM) en regímenes basados en combinaciones. Sin embargo, debido a su reciente introducción, aún no se conocen bien sus mecanismos de resistencia. Esta tesis tuvo como objetivo evaluar el potencial terapéutico de las combinaciones basadas en belamaf y esclarecer los mecanismos implicados en la resistencia adquirida, mediante modelos preclínicos y el análisis de datos clínicos. La combinación de belamaf con daratumumab mostró sinergia en líneas celulares de mieloma múltiple y modelos murinos, aumentando la citotoxicidad a dosis bajas y promoviendo la muerte celular inmunogénica. Para modelar la resistencia, se generaron líneas celulares resistentes a belamaf y se sometieron a análisis transcriptómicos y genómicos, que revelaron pérdida de expresión de BCMA y activación de vías asociadas a la respuesta inmune, la fosforilación oxidativa y la regulación del ciclo celular. La validación funcional demostró que la sobreexpresión estable de BCMA restauró completamente la sensibilidad a belamaf en uno de los modelos, mientras que en el otro solo se observó una recuperación parcial, lo que sugiere la implicación de mecanismos adicionales. Para explorar el impacto inmunológico de belamaf en un contexto clínico, se analizaron los perfiles inmunes de los pacientes incluidos en el ensayo GEM Bela-VRd, que evalúa la adición de belamaf al esquema estándar VRd (bortezomib, lenalidomida, dexametasona) en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico y candidatos a trasplante. Se observó una reducción de linfocitos totales y células T CD4+ en sangre periférica, sin evidencias de un fenotipo exhausto en las células efectoras. Los análisis exploratorios también mostraron una disminución progresiva de las células plasmáticas malignas y un aumento en la expresión de marcadores asociados con muerte celular inmunogénica. El recuento absoluto de linfocitos totales, células T CD8+ y células NK surgió como un posible biomarcador de respuesta, con valores más altos asociados a respuestas más profundas, tanto en el ciclo 3 como al final de la inducción. En conjunto, estos hallazgos aportan una justificación preclínica sólida para el desarrollo clínico de la combinación de daratumumab y belamaf. Paralelamente, nuestros análisis de inmunomonitorización en el ensayo GEM Bela-VRd subrayan la relevancia de seguir el perfil inmune durante el tratamiento, ofreciendo biomarcadores potenciales para guiar la evaluación de la respuesta en el mieloma múltiple.; [EN] Belantamab mafodotin (belamaf) is an antibody-drug conjugate targeting BCMA with promising activity for relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) in combination-based regimens. However, due to its recent introduction, its resistance mechanisms are not yet fully understood. This thesis aimed to evaluate the therapeutic potential of new belamaf-based combinations and to elucidate mechanisms underlying acquired resistance, both through preclinical models and clinical data analysis. The combination of belamaf and daratumumab exhibited strong synergy in multiple myeloma cell lines and mouse models, enhancing cytotoxicity at low doses and promoting immunogenic cell death. To model resistance, belamaf-resistant cell lines were generated and subjected to transcriptomic and genomic profiling, revealing BCMA loss, and activation of immune response, oxidative phosphorylation, and cell cycle regulation pathways. Functional validation demonstrated that stable overexpression of BCMA fully restored belamaf sensitivity in one model, while only partial restoration was observed in the other model of resistance, suggesting the implication of additional mechanisms. To further explore the immunological impact of belamaf in a clinical setting, we analyzed immune profiles from patients enrolled in the GEM Bela-VRd trial, which investigates the addition of belamaf to the standard VRd regimen (bortezomib, lenalidomide, dexamethasone) in newly diagnosed transplant-eligible MM patients. We observed a reduction in total lymphocyte and CD4+ T cells in peripheral blood, without producing an exhausted phenotype in effector cells. Exploratory analyses also showed a progressive reduction in malignant plasma cells and increased expression of markers associated with immunogenic cell death. Absolute counts of total lymphocytes, CD8+ T cells and NK cells emerged as potential biomarkers of response, with higher counts associated with deeper responses, both at cycle 3 and end of induction therapy. Together, these findings provide a strong preclinical rationale for the clinical development of the daratumumab and belamaf combination. In parallel, our immunomonitoring analyses within the GEM Bela-VRd clinical trial highlight the relevance of tracking immune profiles during treatment, offering potential biomarkers to guide response assessment in multiple myeloma. 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/169846 [ES] INTRODUCCIÓN La estenosis aórtica es la valvulopatía más frecuentemente tratada en el mundo occidental, siendo la etiología degenerativa la de mayor incidencia. Clásicamente el tratamiento de elección era la cirugía abierta mediante esternotomía y recambio valvular. Sin embargo, no todos los pacientes eran candidatos a este tipo de cirugía debido a su alto riesgo quirúrgico, y en las últimas dos décadas se han desarrollado prótesis aórticas de acceso percutáneo (TAVI) dirigidas inicialmente a este tipo de pacientes. Con el paso de los años se ha perfeccionado la técnica de implante, reduciendo el número de complicaciones, y se han observado unos resultados clínicos y de durabilidad que han hecho que a día de hoy las indicaciones para el implante de TAVI hayan aumentado de forma exponencial: pacientes de alto, intermedio y bajo riesgo quirúrgico, o pacientes con insuficiencia aórtica aislada. JUSTIFICACIÓN Existen algunos datos publicados sobre la durabilidad de la TAVI en distintos registros internacionales, la mayoría de ellos con un seguimiento máximo de uno 5-7 años. Sin embargo, existe escasa bibliografía publicada sobre la durabilidad de estas prótesis biológicas a más largo plazo. HIPÓTESIS La durabilidad de la prótesis aórtica percutánea según los criterios de degeneración protésica es adecuada en un seguimiento a 10 años y comparable a los resultados de las prótesis aórticas implantadas de forma quirúrgica. OBJETIVOS - Analizar la durabilidad de la TAVI según los criterios de degeneración prótesis publicados en los últimos documentos de consenso internacionales. - Análisis descriptivo de los pacientes a los que se le implantó una TAVI en un centro de referencia. - Evolución temporal de las características basales de los pacientes con implante de TAVI en un centro de referencia. - Comparación de los resultas en cuanto a durabilidad de la TAVI frente a la cirugía de sustitución valvular aórtica. 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/167167 [ES] El cáncer colorrectal (CCR) constituye uno de los principales problemas de salud a nivel global, siendo el tercer tumor más frecuente y la segunda causa de muerte por cáncer. Aunque la incidencia del CCR ha aumentado en las últimas décadas, se ha logrado reducir la mortalidad gracias a la mayor implementación de programas de cribado, y al desarrollo de tratamientos más eficaces. No obstante, es preocupante el rápido aumento del CCR en menores de 50 años, conocido como cáncer colorrectal de inicio temprano (EOCRC), que ya supone alrededor del 10% del total de los casos diagnosticados. Este incremento se atribuye en parte a cambios en el estilo de vida y afecta predominantemente a pacientes sin antecedentes familiares ni base genética conocida, dificultando su detección temprana. Al no estar incluidos en los programas de cribado, estos pacientes suelen ser diagnosticados en fases avanzadas, con tumores más agresivos y peor pronóstico, lo que ha contribuido a un aumento de la mortalidad en este grupo. En estudios previos, el grupo identificó una deleción recurrente que afecta al gen NOMO1, proponiendo su posible papel como supresor tumoral. Sin embargo, los análisis funcionales descartaron su papel como gen driver. Sin embargo, la existencia de otros dos genes NOMO (NOMO1 y NOMO3) que presentan una alta homología con NOMO1 pueden apuntar a un mecanismo de compensación por parte de estos genes. En este trabajo, se confirmó mediante FISH la existencia de un único gen NOMO, descartando la existencia de tres genes NOMO distintos como indicaban algunas bases de datos. Además, se exploraron otras funciones del gen NOMO, como su papel estructural en el retículo endoplásmico (RE), ya descrito en otras líneas celulares. No obstante, ni la microscopía electrónica ni los ensayos de inmunofluorescencia revelaron cambios en la morfología del RE ni alteraciones en los lisosomas tras la pérdida de NOMO en la línea HCT-116. Posteriormente, se amplió el análisis a los genes PDXDC1 y MRTFB, también localizados en 16p13.12. En muestras tumorales de EOCRC, PDXDC1 se encontró delecionado en hasta un 33% de los casos en homocigosis. Se generaron modelos KO mediante CRISPR/Cas9 en la línea celular HCT-116 para ambos genes. En ambos casos, la deleción no afectó a la proliferación, apoptosis ni ciclo celular, pero sí aumentó significativamente la capacidad migratoria de las células, lo que sugiere un papel potencial en etapas tempranas del proceso metastásico. Se generaron además modelos dobles y triples KO (NOMO/PDXDC1, NOMO/MRTFB, y NOMO/PDXDC1/ MRTFB), en los que no se observaron cambios adicionales relevantes en viabilidad, ciclo celular o apoptosis, pero se observó un fenotipo de mayor migración. Esto sugiere que estos genes podrían actuar sobre rutas comunes reguladoras de la migración, y que la pérdida de uno solo es suficiente para inducir el fenotipo. A nivel transcriptómico, a través de análisis mediante RNA-seq, se observó la desregulación de rutas vinculadas a la remodelación de la matriz extracelular, tráfico vesicular y procesamiento de proteínas, coherentes con los fenotipos observados. También se detectó infraexpresión de genes mitocondriales y relacionados con la síntesis proteica, indicando una posible reprogramación metabólica, característica de las células tumorales. Además, se validaron los datos de RNA-seq mediante RT-qPCR. Aunque no todos los cambios observados transcriptómicamente fueron confirmados, estos ensayos refuerzan la importancia de validar mediante técnicas complementarias los resultados de análisis ómicos. Finalmente, se evaluó la respuesta a fármacos antitumorales (paclitaxel, cloroquina y panobinostat), sin encontrar diferencias sistemáticas atribuibles a la pérdida de los genes analizados. La combinación CQ+LBH mostró un efecto sinérgico sobre la apoptosis, consistente con estudios previos del grupo En conjunto, los datos obtenidos apoyan que la deleción de estos genes de la región 16p13.12-p13.11, más que inducir el inicio de la carcinogénesis colorrectal, podría promover un fenotipo pro-migratorio e invasivo, contribuyendo así a la agresividad observada en los tumores EOCRC. 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/167025 [EN] La posición ideal de los implantes en relación con la cresta ósea alveolar así como el tamaño de los pilares intermedios es un tema de controversia. Los últimos estudios afirman que una posición subcrestal mejora los resultados desde un punto de vista biomecánico al reducir la tensión transferida al hueso cortical, así mismo el uso cada vez más extendido de pilares intermedios de diferentes alturas puede generar alteraciones en el hueso de soporte. Es por todo ello que surge la necesidad de estudiar, a través del análisis de elementos finitos (AEF), cómo se comportan los implantes en posición crestal y subcrestal restaurados con pilares de diferentes alturas sometidos a carga. Replicamos un implante bone level de 4mm de diámetro por 10mm de longitud en una zona premolar mandibular edéntula posicionado a nivel crestal y 1 mm subcrestal rehabilitado con 3 pilares de 1, 2 y 3mm de altura sometidos a 150N de carga estática oblicua de 6 grados con respecto al eje axial. El tamaño del complejo protésico siempre se mantiene en 9mm. Los resultados obtenidos se compararon entre los 6 modelos de estudio. Podemos concluir que al aumentar el tamaño del pilar aumenta la tensión y la deformación transferida al sistema hueso-implante encontrándose estos valores dentro de rangos fisiológicos. 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/167012 [ES] Revisión retrospectiva de dos cohortes de pacientes con diagnóstico de IAMCEST, una previa al inicio del código infarto y otra posterior al código infarto (2017). Se incluyeron 520 pacientes (45% del año 2005 y 55% del año 2017). El perfil epidemiológico es similar, en cuanto a edad y distribución de sexos. Se observan mayor número de pacientes con dislipemia en la cohorte actual, así como mayor número de pacientes con enfermedad renal crónica y arteriopatía periférica. Se instaura alguna medida de repercusión en mayor porcentaje de pacientes en la segunda etapa (72% vs 98,6%), a expensas de la angioplastia primaria (33% vs 90%). La mortalidad disminuye de forma significativa (13,2% vs 6,3%). 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/166575 [ES] El manejo clínico de los SMD con del(5q) con anemia dependiente de transfusiones es ampliamente conocido, si bien, la evolución clínica, las características biológicas y el manejo terapéutico de los pacientes que presentan anemia sin requerir de soporte transfusional no está claro y constituye una necesidad terapéutica no cubierta en el momento actual. Dados los buenos resultados de lenalidomida a dosis estándar para el tratamiento en indicación (SMD del(5q) y dependencia transfusional) nos planteamos: 1. Si el tratamiento precoz con lenalidomida en enfermos con SMD del(5q), antes de iniciar las necesidades transfusionales mejora los resultados respecto al tratamiento convencional (observación hasta desarrollo de dependencia transfusional). 2. El tratamiento con lenalidomida se ha asociado, en ocasiones, con la aparición de efectos secundarios indeseables entre los que se incluye la evolución clonal de estos enfermos, si bien los resultados no son concluyentes. Por ello, el estudio detallado de la tolerancia y seguridad de este fármaco permitiría determinar su seguridad en el tratamiento del SMD del(5q) previo al desarrollo de la dependencia transfusional. 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/166186 [ES] La leucemia mieloblástica aguda (LMA) es una enfermedad heterogénea con respecto a sus características clínicas, respuesta al tratamiento y evolución. El pronóstico de los pacientes está condicionado por las anomalías genómicas, pero cada paciente puede presentar múltiples alteraciones de forma concomitante. Por ello, es preciso contar con grandes bases de datos para estudiar el impacto del perfil mutacional en determinados subtipos de LMA, así como la influencia de las co-mutaciones en la supervivencia de los pacientes. Por otra parte, la gran cantidad de combinaciones de alteraciones y su interacción con variables clínicas sugiere que las técnicas de inteligencia artificial podrían ser útiles para el estudio de los pacientes con LMA. Los objetivos de esta tesis doctoral fueron analizar el valor pronóstico de las alteraciones genómicas concomitantes en la LMA del adulto con reordenamiento de KMT2A o mutación en NPM1 y explorar si el empleo de técnicas de inteligencia artificial podría mejorar la capacidad predictiva del pronóstico de los pacientes con LMA en primera respuesta completa. Para ello, se utilizó la base de datos del proyecto europeo HARMONY, que incluye información clínica, analítica y genómica sobre pacientes con LMA de numerosas instituciones y grupos cooperativos. En el primer estudio, se analizaron 205 casos con reordenamiento de KMT2A (KMT2Ar) y se objetivó que la traslocación t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3::KMT2A no confiere mejor pronóstico con respecto a otros reordenamientos de KMT2A, mientras que las mutaciones del gen KRAS fueron un factor pronóstico independiente de la supervivencia global en este subtipo de LMA. Estos resultados cuestionan la clasificación de 2022 de la European LeukemiaNet (ELN2022), que considera a la t(9;11) de riesgo intermedio y al resto de KMT2Ar de riesgo adverso. En el segundo estudio, se analizaron 1763 pacientes con mutación en NPM1 (NPM1-mut) que recibieron tratamiento con quimioterapia intensiva y se identificaron varios patrones de co-mutaciones clínicamente relevantes que incluyen combinaciones en los genes FLT3, DNMT3A, IDH1/2 y TET2. La clasificación de riesgo propuesta teniendo en cuenta dichas combinaciones permitiría reclasificar a más del 40% de pacientes con LMA con NPM1-mut en una categoría de riesgo de la ELN2022 diferente. Estos resultados se validaron tanto en una serie de validación interna como en una cohorte de validación externa. En el tercer estudio, se seleccionaron 2550 adultos con LMA que alcazaron primera respuesta completa (RC1) tras la administración de esquemas de quimioterpia intensiva y recibieron trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) en RC1, para desarrollar un modelo de aprendizaje automático basado en árboles de regresión aditiva bayesiana. El modelo fue capaz de predecir el pronóstico de los pacientes de forma personalizada y la capacidad predictiva fue superior a la de la clasificación ELN2022, tanto en la cohorte de entrenamiento como en la de validación externa. En conjunto, la tesis demuestra que: 1) el perfil mutacional puede modificar el pronóstico de los pacientes con LMA con alteraciones citogenéticas definitorias de subtipo; 2) las combinaciones de co-mutaciones tienen impacto en la supervivencia de los pacientes, por lo que permitirían perfeccionar las clasificaciones de riesgo actuales; 3) los modelos de aprendizaje automático pueden proporcionar una predicción personalizada de la supervivencia y de la probabilidad de recaída de pacientes con LMA; 4) el análisis de grandes cohortes de pacientes con LMA permite identificar nuevos factores pronósticos y desarrollar modelos predictivos aplicables a contextos clínicamente relevantes. 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/166185 [ES] Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son una de las principales causas de discapacidad y muerte prematura en todo el mundo (1). La aterosclerosis es un trastorno caracterizado por la acumulación de lípidos y material fibroso en las arterias, lo que contribuye a la aparición de ECV como son la enfermedad arterial coronaria y el accidente cerebrovascular. Tradicionalmente, se ha considerado una patología causada por la infiltración de lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas en la pared vascular. No obstante, estudios recientes han evidenciado que su etiopatogenia es más compleja. Actualmente se concibe como el resultado de una interacción multifactorial entre procesos inflamatorios, mecanismos inmunológicos, predisposición genética y factores ambientales 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/164177 [ES]El presente estudio se realiza para comparar la eficacia y seguridad de dos estrategias de implante de dispositivos diferentes en el tratamiento de las bradiarritmias agudas. Objetivo principal de seguridad: El criterio primario de valoración de la seguridad se estableció como la incidencia acumulada a los 180 días de complicaciones relacionadas con la arritmia índice y el implante del dispositivo, analizándose por separado las complicaciones pre y post-implante. Las principales complicaciones tras el implante fueron: perforación cardiaca, taponamiento pericárdico, daño valvular, hemotórax, neumotórax, hematoma que requirió cirugía, infarto de miocardio, embolismo periférico, ictus o muerte. Objetivo principal de eficacia: El criterio de valoración primario de la eficacia se determinó como el número medio de estancias hospitalarias por paciente debidas a la arritmia índice definiéndose estancia hospitalaria como la pernocta asociada a comida principal (almuerzo o cena) 2025-02-20T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/163910 [ES]3.1 Hipótesis: la [18F]FDG-PET/CT ha demostrado ser una técnica muy sensible para detectar alteraciones del metabolismo glicídico, incluyendo neoplasias primarias, metástasis, así como segundas neoplasias primarias. De esta manera, permite establecer un diagnóstico mucho más precoz que minimice los potenciales riesgos derivados del mismo. Nuestra hipótesis, por tanto, es que la [18F]FDG-PET/CT es eficaz en la detección de STP en aquellos pacientes con CCC a los que se le realiza dicha técnica principalmente para la estadificación del PTP, pero también en el caso de valoración de respuesta a tratamiento y sospecha de recidiva. Objetivos: objetivo principal, evaluar las captaciones de [18F]-FDG identificadas fuera del área ORL objeto de estudio, que sugieran un STP en pacientes con CCC en la [18F]FDG-PET/CT de estadificación, valoración de respuesta o sospecha de recidiva; objetivos específicos: se establecieron como objetivos específicos los siguientes: análisis exploratorio de los datos recogidos, utilizando un modelo de análisis basado en Machine Learning. Seleccionar aquellas variables derivadas del anterior modelo analítico que puedan predecir la aparición de STP. Describir las características de los focos del PTP y del STP. 4. Estudiar los factores derivados del paciente o del PTP que están relacionados con la aparición de un STP: edad, localización, estadio tumoral, histología, parámetros metabólicos (SUVmax, MTV, TLG). 5. Analizar qué factores derivados del foco secundario tienen relación con la presencia de malignidad: localización, parámetros metabólicos (SUVmax, MTV, TLG. 6. Demostrar si existen diferencias en el SUVmax entre las lesiones colónicas malignas (carcinoma) vs las benignas (pólipos) y tratar de encontrar un punto de corte de este parámetro que permita diferenciarlos. 7. Estudiar la utilidad de las imágenes tardías en la valoración de lesiones tanto pulmonares como colónicas. 8. Analizar los falsos positivos de la técnica PET. 9. Calcular la supervivencia global en paciente con y sin STP. 10. Evaluar si los índices metabólicos (SUVmax, MTV, TLG) del PTP o STP podrían ser factor pronóstico en la supervivencia del paciente. 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/163735 [ES]El propósito general del presente trabajo fue la caracterización clínica, terapéutica y pronostica de una población en la que se practica el cierre percutáneo de LPV, tomando como base la cohorte histórica de pacientes con LPV sintomático sometidos a dicho procedimiento en el Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. El estudio se ha planteó con la intención de dar respuesta a los siguientes objetivos principales: conocer las características epidemiológicas y el perfil clínico de una población en la que se practica el cierre percutáneo de LPV; evaluar el éxito, efectividad y seguridad del cierre percutáneo de LPV ; analizar la supervivencia a largo plazo y la tasa de eventos cardiovasculares adversos en los pacientes sometidos a cierre percutáneo de LPV 2024-12-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/163717 [ES]En múltiples enfermedades, tanto en episodios agudos como en su cronificación, se ha observado una disfunción de la respuesta inmune (tanto a nivel celular como humoral). Entre estas patologías se encuentran COVID-19 y Leucemia Linfocítica Crónica (LLC). En ambos casos, se ha descrito cómo la disfunción de la respuesta inmune está relacionada con la dinámica de la respuesta humoral que, a su vez, se asocia con la evolución y el progreso de la enfermedad. En este sentido, diversos mecanismos pueden determinar la disfunción de la respuesta inmune como (1.) el reconocimiento, procesamiento y presentación antigénica, (2.) la regulación de la señalización intracelular, (3.) el microambiente celular mediante inmunosupresión y/o agotamiento celular. En su conjunto, se produce una disfunción de la respuesta humoral asociada a una progresión más rápida y agresiva de estas patologías. La caracterización de estos mecanismos subyacentes es una fuente muy valiosa para la determinación de biomarcadores de utilidad en el diagnóstico, pronóstico y evolución de la enfermedad. Asimismo, estos biomarcadores de disfunción inmune pueden tener potencial relevancia en la estratificación y el tratamiento de los pacientes. En esta Tesis Doctoral, se ha realizado una caracterización sistemática de la respuesta humoral mediante metodologías avanzadas de Proteómica Clínica (basadas en microarrays y en espectrometría de masas). Se han estudiado perfiles inflamatorios (mediante un panel de reactantes de fase aguda), presencia de autoanticuerpos, perfiles serológicos (IgM e IgG) frente a microorganismos más prevalentes y perfiles proteómicos diferenciales de células B para evaluar la señalización intracelular. Todo ello, permite evaluar las alteraciones en la respuesta humoral tanto en pacientes con COVID-19 como en pacientes con LLC, en distintos estadios de la enfermedad. Los resultados describen perfiles proteicos significativamente diferenciales de acuerdo a la gravedad y a la evolución en ambas enfermedades. En resumen, la caracterización proteómica, sistemática y exhaustiva de la respuesta humoral ha permitido establecer un panel de potenciales biomarcadores proteicos de interés tanto para el diagnóstico y pronóstico como para la estratificación de grupos de pacientes y su seguimiento clínico. 2024-12-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/163714 [ES]Estadísticas del cáncer colorrectal (CCR): analiza las estadísticas mundiales, europeas y españolas sobre incidencia y mortalidad por cáncer colorrectal. Trata sobre prevención y cribado: destaca la importancia de las estrategias de prevención y los programas de detección precoz. Realiza un enfoque regional: análisis detallado del cáncer colorrectal en España y regiones concretas como Zamora. Incluye estudios epidemiológicos sobre incidencia y mortalidad por cáncer en diferentes regiones y demografías. Finalmente trata sobre proyecciones futuras: anticipa las tendencias futuras en la incidencia del cáncer y el impacto de los cambios en el estilo de vida. Traducción realizada con la versión gratuita del traductor DeepL.com 2024-12-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/161252 [SPA]El cáncer colorrectal (CCR) representa el tercer tipo de cáncer más frecuente en incidencia en el mundo, con 1.931.590 nuevos diagnósticos a nivel global (el10,7% de todos los tumores) tras el cáncer de pulmón y el de mama. Este trabajo incluye entre sus objetivos específicos incorporar un análisis de la biología del CCRm, patrones de respuesta a la terapia anti-EGFR (objeto de nuestro proyecto) y supervivencia en base al sexo de los pacientes como factor clínico potencialmente relevante en la toma de decisiones. 2024-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/161095 [ES]La hematopoyesis es el proceso por el cual se generan todos los componentes celulares de la sangre. Este proceso se da de forma activa durante toda la vida y, en adultos, se lleva a cabo en la médula ósea (BM, por sus siglas en inglés), donde una limitada población de células, conocidas como células madre hematopoyéticas (HSC), con capacidad de autorrenovación y diferenciación es capaz de generar los distintos progenitores restringidos que darán finalmente lugar a las poblaciones celulares maduras de la sangre. Las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) permanecen en un estado quiescente, pero pueden ser activadas en respuesta a diversos factores de estrés tales como infección, ablación de la BM, o trasplante. Por ello, un adecuado balance entre la capacidad de autorrenovación y diferenciación de las HSC ha de ser estrictamente regulado para evitar que las reservas de HSPC se agoten o proliferen en exceso, lo que podría dar lugar a la aparición de enfermedades mieloproliferativas o leucemias. En esta regulación participa el microentorno específico de las HSPC, conocido como “nicho”. Este se compone de diferentes tipos celulares: megacariocitos (MK), adipocitos (BMA), células del tejido óseo, macrófagos, células perivasculares, células endoteliales y células madre mesenquimales. Todas estas poblaciones son capaces de modular la quiescencia, migración y diferenciación de las HSC, bien a través de interacciones directas célula-célula o mediante la secreción de multitud de factores...En conclusión, este trabajo demuestra el papel de C3G en la determinación del destino celular en diferentes niveles dentro de la jerarquía hematopoyética, promoviendo la diferenciación hacia el linaje mieloide. Además, la participación de C3G en la vía de TPO/c-Mpl, con implicaciones en MPN y otras enfermedades hematológicas, convierte a C3G en una potencial diana terapéutica y/o en un marcador pronóstico de tumores hematopoyéticos. 2024-10-18T00:00:00Z