TD. Ciencias biosanitarias

Evaluación de la capacidad de compuestos fenólicos para atenuar la progresión de la enfermedad de Alzheimer en el organismo modelo Caenorhabditis elegans.

Thu, 01 Jan 2026 00:00:00 GMT

[ES]La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más prevalente de demencia en todo el mundo, y su incidencia aumenta con el envejecimiento de la población. Su patogénesis es multifactorial y se caracteriza por la acumulación extracelular del péptido beta-amiloide (Aβ) e intracelular de la proteína Tau hiperfosforilada (p-Tau) en las neuronas, además de estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y neuroinflamación. Los compuestos fenólicos de la dieta, particularmente los flavonoides, son objeto de atención en la prevención de la EA debido a sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y moduladoras de la señalización celular. En esta tesis se evaluó el potencial neuroprotector de los flavonoides epicatequina (EC) y quercetina (Q), así como de diversos ácidos fenólicos producidos en la metabolización/degradación de flavonoides por la microbiota intestinal, utilizando modelos experimentales de la EA. En particular, se emplearon cepas transgénicas de Caenorhabditis elegans que expresan Aβ o p-Tau humana para evaluar efectos in vivo. Adicionalmente, se utilizó una línea celular endotelial humana (hCMEC/D3) como modelo de la barrera hematoencefálica (BHE) para valorar la capacidad de los compuestos para atravesar la BHE y alcanzar el sistema nervioso central (SNC). Los resultados mostraron que EC y Q retrasaron significativamente la parálisis inducida por Aβ, aumentaron la longevidad y preservaron la función neuronal en los dos modelos de C. elegans, y redujeron los déficits motores en el modelo p-Tau. A nivel molecular, ambos flavonoides incrementaron la expresión de genes relacionados con la autofagia y la mitofagia, redujeron genes apoptóticos y neuroinflamatorios, y mantuvieron la homeostasis proteica. Los ensayos de transporte a través de la BHE indicaron que EC, Q y metabolitos derivados de la microbiota, incluidos los ácidos protocatéquico, vanílico y 3-(4-hidroxifenil)propiónico, pueden atravesar eficientemente la BHE. Estos metabolitos también ejercieron efectos neuroprotectores en el modelo de tauopatía de C. elegans. En conclusión, los resultados sugieren que los compuestos fenólicos y sus metabolitos presentan capacidad para reducir el riesgo de desarrollar la EA, siendo la autofagia, la mitofagia y la proteostasis mecanismos neuroprotectores clave.; [EN]Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent form of dementia worldwide, with its incidence increasing alongside an aging population. Its multifactorial pathogenesis involves extracellular amyloid-beta (Aβ) peptide and intracellular hyperphosphorylated Tau (p-Tau) protein accumulation in neurons, accompanied by oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and neuroinflammation. Dietary phenolic compounds, particularly flavonoids, have gained attention in the prevention of AD due to their antioxidant, anti-inflammatory, and signalling-modulatory properties. This thesis evaluated the neuroprotective potential of the flavonoids epicatechin (EC) and quercetin (Q), as well as several phenolic acids resulting from their degradation by the intestinal microbiota, using experimental models of AD. Specifically, transgenic Caenorhabditis elegans strains expressing human Aβ or p-Tau were employed to assess in vivo effects. Additionally, a human endothelial cell line (hCMEC/D3) was used as a blood-brain barrier (BBB) model to evaluate the ability of the compounds to cross the BBB and reach the central nervous system (CNS). Results showed that EC and Q significantly delayed Aβ-induced paralysis, extended lifespan and preserved neuronal function in both C. elegans models, and mitigated motor deficits in p-Tau model. At molecular level, both flavonoids upregulated the expression of autophagy and mitophagy related genes, downregulated pro-apoptotic and neuroinflammatory genes, and maintained protein homeostasis. BBB transport assays indicated that EC, Q and microbiota-derived metabolites, including protocatechuic, vanillic and 3-(4- hydroxyphenyl)propionic acids, can efficiently cross the BBB. These metabolites also exerted neuroprotective effects in the C. elegans tauopathy model. In conclusion, these findings suggest that phenolic compounds and their metabolites possess the capacity to mitigate AD progression, identifying autophagy, mitophagy, and proteostasis as key neuroprotective mechanisms.

Preparación de cavidades de acceso endodóntico asistida por sistemas de navegación estática, dinámica y realidad aumentada en conductos radiculares calcificados

Thu, 01 Jan 2026 00:00:00 GMT

[ES]Antecedentes: Se han desarrollado diversas técnicas de navegación asistida por ordenador para facilitar la preparación de cavidades de acceso endodóntico. El objetivo de este estudio fue analizar la precisión de las cavidades de acceso preparadas con ordenador estática asistida por ordenador (SN), navegación dinámica asistida por computadora (ND) y navegación basada en realidad aumentada (RA), en comparación con un método convencional de mano alzada (FH) en dientes mandibulares extraídos con sistemas de conductos radiculares calcificados. Métodos: Cuarenta dientes mandibulares unirradiculares se dividieron en cuatro grupos y se obtuvieron tomografías computarizadas de haz cónico preoperatorias e impresiones digitales mediante un escáner intraoral. Posteriormente, se prepararon las cavidades de acceso utilizando SN (n = 10), ND (n = 10), RA (n = 10) o FH (n = 10), y se obtuvieron tomografías computarizadas de haz cónico postoperatorias de cada diente para evaluar la desviación de las cavidades de acceso entre las preparaciones preoperatorias planificadas virtualmente y las preparaciones postoperatorias reales. Se utilizó el análisis de varianza seguido de las pruebas post hoc de Tukey para identificar diferencias significativas en la desviación, considerándose significativos los valores de p inferiores a 0,05. Resultados: Se encontraron desviaciones significativas de las cavidades de acceso coronalmente entre SN y DN (P < 0,001), SN y AR (P < 0,001), DN y FH (P = 0,015), y AR y FH (P = 0,003), y apicalmente entre SN y AR (P = 0,003) y AR y FH (P = 0,006). Se observaron diferencias significativas a nivel angular entre SN y DN (P < 0,001), SN y AR (P < 0,001), y SN y FH (P = 0,013). Conclusiones: El AR se asoció con diferencias significativamente menores en la remoción de dentina y la alineación de la cavidad que los métodos SN, DN y FH. Implicaciones prácticas: Las preparaciones de cavidades de acceso endodóntico utilizando tecnología AR fueron más precisas que las preparaciones utilizando otras técnicas y tienen el potencial de ser adoptadas en la práctica clínica cuando se obliteran los sistemas de canales.; [EN]Background: A range of computer-aided navigation techniques to aid endodontic access cavity preparation have been developed. The aim of this study was to analyze the accuracy of access cavities prepared with the aid of computer-aided static navigation (SN), computer-aided dynamic navigation (DN), and navigation based on augmented reality (AR) compared with a conventional freehand (FH) method in extracted mandibular teeth with calcified root canal systems. Methods: Forty single-rooted mandibular teeth were divided into 4 groups, and preoperative cone-beam computed tomographic scans and digital impressions through an intraoral scan were obtained. Access cavities were then prepared using SN (n = 10), DN (n = 10), AR (n = 10), or FH (n = 10), and postoperative cone-beam computed tomographic scans of each tooth were obtained to evaluate deviation of the access cavities between the virtually planned preoperative preparations and the actual postoperative preparations. Analysis of variance followed by Tukey post hoc tests were used to identify significant differences in deviation, with P values below .05 being considered significant. Results: Significant deviations of the access cavities were found coronally between SN and DN (P < .001), SN and AR (P < .001), DN and FH (P = .015), and AR and FH (P = .003) and apically between SN and AR (P = .003) and AR and FH (P = .006). There were significant differences at angular level between SN and DN (P < .001), SN and AR (P < .001), and SN and FH (P = .013). Conclusions: AR was associated with significantly smaller differences in dentin removal and cavity alignment than the SN, DN, and FH methods. Practical implications: Endodontic access cavity preparations using AR technology were more accurate than preparations using other techniques and have the potential to be adopted in clinical practice when canal systems are obliterated.

Sex, age, and etiology effects on auditory processing in two rat models of autism: evidence from auditory brainstem responses and contextual neural and behavioral measures

Thu, 01 Jan 2026 00:00:00 GMT

[ES]La tesis titulada “Sex, age, and etiology effects on auditory processing in two rat models of autism: evidence from auditory brainstem responses and contextual neural and behavioral measures” investiga cómo el procesamiento auditivo varía en función del sexo biológico, la etapa del desarrollo y la etiología en modelos animales de autismo. Partiendo del marco teórico de la codificación predictiva, el trabajo analiza cómo el sistema auditivo extrae regularidades del entorno y detecta desviaciones, integrando niveles de análisis que abarcan desde el tronco encefálico hasta el comportamiento. Para ello, se emplean dos modelos de autismo en rata: uno ambiental, basado en la exposición prenatal al ácido valproico (VPA), y otro genético, mediante deleción heterocigota del gen Grin2b. Además, se incluye un modelo farmacológico basado en la administración del antagonista NMDA MK-801 para estudiar el uso conductual de regularidades auditivas. Metodológicamente, la tesis combina tres aproximaciones complementarias: (1) registros de respuestas auditivas del tronco encefálico (ABRs) para evaluar la sincronía y el tiempo de conducción subcortical; (2) registros de actividad neuronal de unidad única en el colículo inferior para caracterizar el procesamiento contextual auditivo mediante índices de mismatch (iMM), supresión por repetición (iRS) y error de predicción (iPE); y (3) tareas conductuales tipo oddball para evaluar el uso de regularidades auditivas en la toma de decisiones. Los resultados muestran que el procesamiento auditivo no se altera de manera uniforme, sino que depende de la interacción entre sexo, edad y etiología. Se observan diferencias específicas en la latencia y amplitud de las ABRs, así como en los mecanismos neuronales de procesamiento contextual en el colículo inferior, especialmente en regiones no lemniscales. Asimismo, las manipulaciones farmacológicas revelan alteraciones en la capacidad de utilizar regularidades auditivas para guiar la conducta. En conjunto, la tesis demuestra que la variabilidad auditiva en el autismo refleja interacciones estructuradas entre factores biológicos y del desarrollo, y no una alteración única. Estos hallazgos aportan un marco integrador que conecta mecanismos neurofisiológicos con procesos conductuales, contribuyendo a una comprensión multiescala del procesamiento auditivo en el autismo.

C3G in chronic myeloid leukemia: linking disease progression in mouse models with cellular leukemogenic mechanisms

Thu, 01 Jan 2026 00:00:00 GMT

[EN]Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative neoplasm driven by the BCR::ABL1 fusion oncogene, a constitutively active tyrosine kinase that transforms hematopoietic stem cells (HSCs) and generates leukemic stem cells, which sustain disease progression and treatment resistance. C3G, a regulator of the Rap1 GTPase, interacts with BCR::ABL1 and participates in processes such as cell signaling, adhesion, and differentiation. In addition, C3G plays an active role in hematopoiesis, regulating HSC fate and hematopoietic differentiation. Although its role in CML was previously unclear, this study demonstrates that its regulation is critical. In a murine model of CML, early deletion of C3G attenuates disease development: it delays onset, reduces circulating neutrophils, decreases leukemic infiltration, and prolongs survival (particularly in females). These effects are associated with alterations in myeloid progenitors—specifically, an accumulation of granulocyte-committed progenitors—and with impaired neutrophil migration and functional capacity. At the cellular level, both overexpression and inhibition of C3G in BCR::ABL1 positive cells do not affect proliferation but do increase sensitivity to imatinib. This enhanced response correlates with reduced activation of the JAK/STAT pathway (JAK2, STAT3, STAT5), while other pathways such as ERK or AKT remain largely unchanged. Moreover, low C3G levels impair STAT3-dependent neutrophil differentiation under non-oncogenic conditions. Overall, C3G functions as a fine-tuned modulator of leukemogenic signaling, with intermediate levels required for optimal pathway activity. Its dysregulation limits CML progression and enhances treatment response, positioning C3G as a potential therapeutic target to improve the efficacy of tyrosine kinase inhibitors.

Salud, adaptaciones y capacidad laboral en una muestra de trabajadores del ámbito sanitario especialmente sensibles por enfermedad crónica

Thu, 01 Jan 2026 00:00:00 GMT

[ES] Este trabajo se basa en la filosofía “cuidar a quienes cuidan”. Los profesionales sanitarios están expuestos a múltiples riesgos laborales y son más vulnerables cuando padecen enfermedades. En el marco teórico se revisa la normativa española desde comienzos del siglo XX, que ha evolucionado de la reparación del daño a la protección, la prevención de riesgos laborales y la igualdad en el empleo para las personas con enfermedades o discapacidad. Preservar la capacidad laboral y la aptitud médico laboral requiere ajustes razonables y adaptaciones del puesto, relevantes en el ámbito sanitario por su impacto en la seguridad del paciente y en la calidad asistencial. El objetivo general fue analizar el estado de salud, el procedimiento de valoración del puesto de trabajo por causa de salud (VPTCS) y la capacidad laboral de los trabajadores del ámbito sanitario especialmente sensibles por enfermedad crónica. Se realizó un estudio observacional, descriptivo y transversal, con componente analítico, sobre 94 trabajadores de Sacyl con expedientes de VPTCS tramitados entre 2013 y 2024 en el área de salud de Salamanca. El perfil de los participantes se caracterizó por predominio femenino (94,7 %), edad media elevada (54,3 años), larga trayectoria profesional y mayor representación de enfermeras, médicos y TCAE. Se identificó una elevada presencia de sedentarismo, sobrepeso y mala calidad del sueño. Las patologías médicas (67,1 %) y enfermedades osteomusculares (67,1 %) fueron las principales determinantes de la especial sensibilidad, con dolor de espalda y discopatías como diagnósticos más frecuentes, siendo menor la prevalencia de los trastornos de salud mental (27,7 %). Los riesgos más relevantes fueron los ergonómicos (72,3 %) y psicosociales (52,1 %), especialmente las posturas forzadas, la manipulación de cargas y la nocturnidad. La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) evidenció un deterioro predominante del componente físico, con el mental relativamente preservado. La capacidad laboral media fue moderada (WAI 34,38), con un 60,7 % de la muestra en categorías deficiente o moderada. Se observó una correlación positiva significativa y moderada entre CVRS y WAI, más intensa en su componente físico. Las exigencias psicofísicas (EP) de los puestos se estimaron mayoritariamente como moderadas, y la percepción subjetiva de su disminución no mostró asociación significativa con la capacidad laboral. La mayoría de los TES recibió alguna medida (87,2 %), con predominio de reubicaciones y adaptaciones temporales. El grado de implementación alcanzó el 92 %, aunque el predominio de reubicaciones sugiere dificultades para introducir adaptaciones específicas. Ni las medidas aplicadas ni los plazos del procedimiento mostraron asociación significativa con el WAI. La satisfacción con el proceso sí se asoció positivamente con la capacidad laboral percibida, subrayando la importancia de la experiencia del trabajador. Se identificaron deficiencias en la trazabilidad del procedimiento, variabilidad en los tiempos de gestión y ausencia de valoraciones técnicas detalladas de las EP y de las capacidades residuales. Los análisis multivariantes mostraron que el sueño inadecuado y la exposición a riesgos ergonómicos fueron los principales predictores de menor capacidad laboral, seguidos por patologías musculoesqueléticas y trastornos de salud mental. Se propone priorizar intervenciones de promoción de la salud, especialmente sueño saludable, ejercicio físico y programas de escuela de espalda, junto con medidas de ergonomía y apoyo psicosocial, fortaleciendo también el seguimiento de la salud musculoesquelética y mental. Es necesario optimizar el procedimiento vigente reforzando la participación técnica, incorporando la evaluación objetiva de las EP, mejorando la precisión de los informes y la coordinación entre el servicio de prevención y las direcciones, creando comisiones multidisciplinares y utilizando herramientas de trazabilidad digital.

Evaluación de la cirugía torácica asistida por robot en la resección pulmonar anatómica: impacto en los resultados perioperatorios, la estadificación ganglionar y los resultados oncológicos

Fri, 13 Mar 2026 00:00:00 GMT

[ES] La resección quirúrgica continúa siendo el pilar fundamental del tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadios iniciales y potencialmente resecables. En las últimas décadas, la cirugía mínimamente invasiva ha sustituido progresivamente a la toracotomía convencional gracias a su asociación con una menor agresión quirúrgica y una recuperación postoperatoria más favorable. Dentro de este contexto, la cirugía torácica asistida por robot (RATS) ha experimentado una expansión significativa, si bien su impacto real frente a la cirugía torácica videoasistida (VATS) sigue siendo motivo de debate, especialmente en relación con los resultados perioperatorios, la calidad oncológica de la resección y los resultados oncológicos a medio plazo. La presente tesis doctoral, estructurada como un compendio de artículos, analiza de forma integral estos aspectos mediante cuatro estudios complementarios realizados en un centro de alto volumen. El primer estudio se centra en la evaluación de los resultados postoperatorios en pacientes con mayor complejidad técnica, concretamente aquellos con sobrepeso u obesidad. A través de un análisis retrospectivo con emparejamiento por puntuación de propensión, se comparan los resultados de la resección anatómica pulmonar realizada mediante RATS y VATS. Los hallazgos demuestran que, en pacientes con un índice de masa corporal ≥25 kg/m², la RATS se asocia a una reducción significativa de las complicaciones cardiopulmonares y de la neumonía postoperatoria, sin diferencias en la morbilidad global ni en la incidencia de complicaciones mayores. Estos resultados sugieren que las ventajas técnicas del sistema robótico —como la visión tridimensional, la mayor precisión instrumental y la estabilidad de los movimientos— pueden traducirse en beneficios clínicos tangibles en subgrupos de mayor riesgo, donde las limitaciones técnicas de la VATS pueden ser más evidentes. Sobre esta base, el segundo estudio explora el valor añadido del abordaje robótico como plataforma para la incorporación de técnicas innovadoras orientadas a mejorar la estadificación intraoperatoria. En concreto, se evalúa la factibilidad y seguridad de la identificación del ganglio centinela mediante fluorescencia infrarroja con verde de indocianina en pacientes sometidos a resección anatómica pulmonar RATS. Los resultados muestran que esta técnica es segura, reproducible y permite identificar el ganglio centinela en una proporción relevante de pacientes, con capacidad para detectar enfermedad ganglionar no sospechada preoperatoriamente. Además, el análisis preliminar del seguimiento sugiere una posible correlación entre la negatividad del ganglio centinela y una mejor supervivencia libre de enfermedad (SLE), lo que refuerza el potencial de esta estrategia para optimizar la estadificación patológica y, en última instancia, la toma de decisiones terapéuticas. El tercer eje de la tesis se centra en la calidad oncológica de la resección, un aspecto clave en la cirugía del cáncer de pulmón. En este sentido, el tercer estudio incluido analiza de forma prospectiva el impacto del abordaje mínimamente invasivo en la radicalidad oncológica, definida como la obtención de una resección completa. Mediante un análisis emparejado por solapamiento de puntuaciones de propensión, se demuestra que la RATS y la VATS ofrecen resultados equivalentes en términos de resección completa, enfermedad residual y adecuación de la linfadenectomía. No obstante, la RATS se asocia de manera consistente con una disección ganglionar más extensa, evidenciada por un mayor número de estaciones mediastínicas exploradas y de ganglios resecados. Este hallazgo sugiere que, aunque ambos abordajes son oncológicamente válidos, la RATS podría favorecer una estadificación más exhaustiva, con potencial impacto en la precisión del estadio patológico. Finalmente, el cuarto estudio evalúa si las diferencias observadas en los resultados perioperatorios y en la calidad de la linfadenectomía se traducen en beneficios oncológicos a medio plazo. En una cohorte de pacientes con CPNM en estadio clínico IA, la resección anatómica pulmonar RATS demuestra ser un procedimiento seguro, con tasas de morbilidad comparables a la VATS. Durante el seguimiento, la RATS se asocia a una menor tasa de recurrencia tumoral, si bien no se observan diferencias significativas en la supervivencia global (SG) ni en la SLE. Estos resultados respaldan la eficacia oncológica de la RATS en estadios precoces y sugieren que una resección técnicamente más precisa y una linfadenectomía más extensa podrían contribuir a un mejor control de la enfermedad, incluso en ausencia de diferencias en supervivencia a medio plazo. En conjunto, los estudios que conforman esta tesis doctoral aportan una visión integral del papel de la RATS en el tratamiento quirúrgico del cáncer de pulmón. Los resultados indican que la RATS es una alternativa segura y eficaz a la VATS, con ventajas específicas en pacientes de mayor complejidad, una mayor capacidad para integrar técnicas avanzadas de estadificación y una linfadenectomía más extensa, manteniendo resultados oncológicos al menos equivalentes a medio plazo. Estas evidencias contribuyen a una mejor definición del lugar que debe ocupar la RATS en la práctica clínica actual y proporcionan una base sólida para futuras investigaciones orientadas a optimizar la selección de pacientes y las estrategias quirúrgicas en el cáncer de pulmón.

Papel de la señalización RAS–PI3K en la regulación del fenotipo y la función de los fibroblastos asociados a cáncer

Fri, 13 Mar 2026 00:00:00 GMT

[ES] El cáncer de pulmón (CP) continúa siendo una de las principales causas de mortalidad por cáncer a nivel mundial. A pesar de los importantes avances terapéuticos logrados en los últimos años, el pronóstico de los pacientes sigue siendo desfavorable, en gran medida debido a la elevada heterogeneidad tumoral, al diagnóstico tardío y a la rápida aparición de resistencias terapéuticas. Aunque las terapias dirigidas a la célula tumoral han demostrado eficacia clínica, su beneficio a largo plazo suele ser limitado, lo que subraya la necesidad de explorar estrategias complementarias que aborden otros componentes del microambiente tumoral. En este contexto, los fibroblastos asociados a cáncer (CAFs) han emergido como reguladores clave de la progresión tumoral y de la respuesta a tratamiento. En esta tesis doctoral se investigó si la modulación del fenotipo y la función de los CAFs mediante la disrupción de la interacción RAS–PI3K podría constituir una estrategia eficaz para limitar la progresión del CP. Los estudios realizados in vitro demostraron que la pérdida de la señalización RAS–PI3K en fibroblastos indujo una reprogramación profunda de su identidad funcional, promoviendo un estado menos protumoral caracterizado por una disminución de la contractilidad, una menor capacidad de remodelación de la matriz extracelular (MEC) y alteraciones marcadas en la organización del colágeno. Estos cambios se asociaron a la atenuación del programa transcripcional miofibroblástico y a un desplazamiento del fenotipo CAF hacia un estado más inmunomodulador. Desde el punto de vista mecanístico, se identificó a YAP como un efector relevante de la señalización RAS–PI3K en los CAFs. No obstante, la recuperación parcial del programa miofibroblástico tras su reintroducción indicó que YAP, aunque contribuyó de forma significativa, no fue suficiente por sí solo para restaurar completamente este fenotipo, lo que sugirió la existencia de mecanismos adicionales dependientes de la señalización RAS–PI3K. De manera coherente, las alteraciones en la composición y organización de la MEC derivadas de la disrupción de RAS–PI3K influyeron directamente en el comportamiento de las células tumorales, modulando procesos de plasticidad celular, como la transición epitelio–mesénquima (EMT), y reduciendo su capacidad proliferativa. Estos efectos protectores se validaron in vivo mediante un modelo murino con disrupción específica del eje RAS–PI3K en fibroblastos. De forma notable, la pérdida de esta interacción en el compartimento estromal fue suficiente para reducir el crecimiento tumoral y reconfigurar el microambiente tumoral, incluyendo cambios en la composición del sistema inmune. Además, la combinación de esta alteración estromal con tratamientos convencionales o terapias dirigidas potenció el efecto antitumoral, lo que respalda el potencial de estrategias terapéuticas combinadas. En conjunto, este trabajo identifica el eje RAS–PI3K–YAP como un regulador central de la plasticidad y función de los CAFs y demuestra que su modulación permite reprogramar el microambiente tumoral hacia un estado menos permisivo para la progresión del cáncer. Estos hallazgos proporcionan una base conceptual sólida para el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas dirigidas al estroma en el CP.; [EN] Lung cancer remains one of the leading causes of cancer-related mortality worldwide. Despite major therapeutic advances in recent years, patient prognosis remains poor, largely due to tumour heterogeneity, late diagnosis, and the rapid emergence of therapeutic resistance. While tumour cell–targeted therapies have shown clinical benefit, their long-term efficacy is frequently limited, highlighting the need to explore complementary strategies that target nonmalignant components of the tumour microenvironment. In this context, cancer-associated fibroblasts (CAFs) have emerged as key regulators of tumour progression and treatment response. This doctoral thesis investigated whether modulation of CAF phenotype and function through disruption of the RAS–PI3K interaction could represent a viable strategy to restrain lung tumour progression. In vitro analyses demonstrated that loss of RAS–PI3K signalling in fibroblasts induced a profound reprogramming of their functional identity, promoting a less protumoural state characterised by reduced contractility, impaired extracellular matrix (ECM) remodelling, and marked alterations in collagen organisation. These changes were accompanied by attenuation of the myofibroblastic transcriptional programme and a shift towards an immunomodulatory CAF phenotype. Mechanistically, YAP was identified as an important downstream effector of RAS–PI3K signalling in CAFs. However, the partial restoration of myofibroblastic features following YAP reintroduction indicated that YAP alone was insufficient to fully re-establish the myofibroblastic state, suggesting the involvement of additional RAS–PI3K-dependent regulatory mechanisms. Consistent with these findings, alterations in ECM composition and organisation resulting from RAS–PI3K disruption directly impacted tumour cell behaviour, modulating cellular plasticity, including epithelial–mesenchymal transition (EMT), and limiting proliferative capacity. These protective effects were validated in vivo using a murine model with fibroblast-specific disruption of the RAS–PI3K axis. Notably, loss of RAS–PI3K signalling in the stromal compartment was sufficient to reduce tumour growth and to remodel the tumour microenvironment, including changes in immune cell composition. Moreover, combining stromal RAS–PI3K disruption with conventional chemotherapy or targeted therapies enhanced antitumour efficacy, supporting the potential of combinatorial therapeutic approaches. In conclusion, this work identifies the RAS–PI3K–YAP axis as a central regulator of CAF plasticity and function and demonstrates that its modulation enables reprogramming of the tumour microenvironment towards a state less permissive to cancer progression. These findings provide a strong conceptual framework for the development of novel stroma-targeted therapeutic strategies in lung cancer.

Microbioma y resistoma de quirópteros en túneles con influencia antropogénica: una aproximación metagenómica

Thu, 01 Jan 2026 00:00:00 GMT

[ES] Los murciélagos (quirópteros) son el segundo orden de mamíferos más numeroso conocido, contando con cerca del veinte por ciento de las especies descritas hasta la fecha. Este grupo es de especial importancia en salud y epidemiología debido a que habitan en zonas cercanas a asentamientos humanos y/o instalaciones de cría de animales. Características intrínsecas y extrínsecas a los murciélagos los hacen hospedadores de una amplia variedad de patógenos humanos. Para establecer su presencia se pueden utilizar técnicas moleculares de amplificación de ácidos nucleicos específicas o estudios metagenómicos que permiten determinar la composición y dinámicas del microbioma de interés. Uno de los refugios de quirópteros más grandes e importantes que existen en la provincia de Salamanca se encuentra en la región del parque Natural Arribes del Duero, que incluye la ruta turística de ‘el Camino de Hierro’. Esta ruta está compuesta por puentes y túneles que en su interior albergan colonias de quirópteros de hasta 12.000 individuos pertenecientes a 16 especies, todas ellas protegidas por la legislación europea (Hábitats Directiva), estatal (ley 42/2007 del Patrimonio Natural y de la Biodiversidad) y Catálogo Español de Especies Amenazadas (RD 139/2011). A pesar de contar con esta gran cantidad de colonias y la potencial abundancia de posibles patógenos, actualmente la ruta sirve como sitio turístico recreativo, recibiendo la visita de miles de personas anualmente. Con este contexto como base, nos planteamos la hipótesis de esta Tesis Doctoral, ya que el microbioma del guano de murciélagos en áreas con alta presión turística pudiera albergar microorganismos con potencial zoonótico. Además, las comunidades microbianas asociadas a colonias de murciélagos en zonas turísticas pueden presentar una mayor abundancia y diversidad de genes de resistencia a antibióticos en comparación con colonias en zonas sin actividad humana, lo que sugiere una influencia antropogénica en la selección de resistencia antimicrobiana en estos ecosistemas. Esta hipótesis se fundamentó en los resultados de los artículos de revisión bibliográfica presentados como introducción. Durante el desarrollo de la introducción, se define un inventario de la riqueza de bacterias encontradas en guano de murciélagos en los últimos cinco años (2020-2025) mediante la metagenómica como herramienta de detección. Se describen las bacterias identificadas en los diferentes estudios realizados y que pueden ser de relevancia en nuestra investigación debido a la capacidad de transmisión por partículas suspendidas en el aire. A continuación, se analiza las bacterias que han presentado resistencia a antimicrobianos en los artículos de investigación publicados en los últimos cinco años, así como las características de los estudios realizados, incluyendo el método de identificación bacteriana, pruebas para la detección de resistencias y metodologías estadísticas utilizadas. De esta manera, propusimos como objetivo general evaluar el impacto de la presión antropogénica en la composición del microbioma y en la presencia de genes de resistencia a antibióticos en colonias de murciélagos del Parque Natural de las Arribes del Duero, con énfasis en su relevancia para la salud pública. Para ello, definimos distintos objetivos específicos que se van alcanzando en los diferentes artículos de investigación presentados en esta Tesis Doctoral. El primer objetivo específico se basa en caracterizar la diversidad taxonómica y funcional del microbioma bacteriano presente en el guano de murciélagos en túneles del Camino de Hierro durante dos temporadas (periodo de reproducción y periodo de hibernación), utilizando metagenómica por shotgun y análisis bioinformáticos. Así, fuimos capaces de describir la comunidad bacteriana a nivel taxonómico y funcional. Como segundo objetivo específico se planteó la detección de patógenos específicos en túneles transitados por personas, por su potencial zoonótico. Se identificó mediante diagnóstico molecular (PCR-nested; reacción en cadena de la polimerasa anidada) y secuenciación, hongos del género Histoplasma por primera vez en la Península Ibérica a partir de muestras de heces de quirópteros alojados en dichos túneles. El tercer objetivo específico se enfocó en identificar y cuantificar genes de resistencia a antibióticos (ARGs; Antibiotic resistance genes) en los metagenomas obtenidos, comparando su abundancia, diversidad y contexto genómico con muestras obtenidas en regiones con cuevas sin exposición a la actividad humana. Es decir, se compararon regiones con alta y baja presión antropogénica. Para ello, ensamblamos genomas de muestras de guano del Camino de Hierro, Salamanca, España (alta exposición a personas), con muestras de una zona en Guangdong, China, sin dicha influencia de las personas (baja exposición). Identificamos y comparamos los ARGs y realizamos la búsqueda de genes homólogos humanos de la base de datos CARD (Comprehensive Antibiotic Resistance Database). Los resultados indicaron que la presión antropogénica ha modificado el ambiente, ya que se encontraron genes de resistencia bacteriana en las muestras procedentes de Salamanca, que no habían sido identificados en las muestras de Guangdong. En conjunto, los resultados de esta investigación evidencian que los túneles del Camino de Hierro (un entorno turístico frecuentado anualmente por miles de visitantes), albergan un microbioma asociado al guano de murciélagos con una notable carga de microorganismos de relevancia clínica. Mediante nuestro enfoque metagenómico, se caracterizó la diversidad taxonómica y funcional de este microbioma, identificándose bacterias potencialmente patógenas para el ser humano y hongos de gran importancia en salud pública, incluidos en el género Histoplasma. Asimismo, el análisis comparativo de genomas bacterianos ensamblados a partir de muestras del Camino de Hierro y de un entorno silvestre en Guangdong (China) sugiere que la actividad turística y humana ha ejercido una presión selectiva que modifica el reservorio natural de resistencia antimicrobiana en estos ecosistemas. Estos hallazgos pueden tomarse como una alerta científica sobre los riesgos potenciales derivados de la apertura de cavidades naturales a la actividad turística sin una evaluación previa de bioseguridad. La gestión sostenible de estos espacios debe considerar estrategias de vigilancia microbiológica y medidas preventivas orientadas a proteger tanto a los visitantes como a los trabajadores, así como a preservar la integridad ecológica de las colonias de murciélagos.; [EN] Bats (Order Chiroptera) constitute the second most numerous order of mammals known to date, representing approximately twenty percent of all described mammalian species. This group holds particular relevance in public health and epidemiology due to their frequent habitation of areas adjacent to human settlements and/or livestock facilities. Both intrinsic and extrinsic characteristics of bats render them suitable hosts for a wide variety of human pathogens. Their presence can be confirmed through specific molecular nucleic acid amplification techniques or metagenomic studies that enable the characterization of the composition and dynamics of the microbiome of interest. One of the largest and most significant bat roosts in the province of Salamanca is located within the Arribes del Duero Natural Park, encompassing the tourist route known as “El Camino de Hierro.” This route comprises bridges and tunnels that harbor bat colonies of up to 12,000 individuals belonging to 16 different species, all of which are protected under European legislation (Habitats Directive), national law (Law 42/2007 on Natural Heritage and Biodiversity), and the Spanish Catalogue of Threatened Species (Royal Decree 139/2011). Despite hosting such substantial bat colonies and the potential abundance of associated pathogens, this route currently functions as a recreational tourist site, receiving thousands of visitors annually. Within this context, the central hypothesis of this doctoral thesis was formulated: the microbiome present in bat guano from areas subjected to high tourism pressure may harbor microorganisms with zoonotic potential. Furthermore, microbial communities associated with bat colonies in tourist areas may exhibit greater abundance and diversity of antibiotic resistance genes compared to those in colonies located in areas devoid of human activity, suggesting anthropogenic influence on the selection of antimicrobial resistance in these ecosystems. This hypothesis was grounded in the findings of the literature review articles presented in the Introduction. During the development of the Introduction, an inventory of bacterial taxa identified in bat guano over the past five years (2020–2025) was compiled using metagenomics as the primary detection tool. Bacterial species reported in various studies were described, with emphasis placed on those relevant to our research due to their capacity for airborne transmission via aerosolized particles. Subsequently, bacteria exhibiting antimicrobial resistance in published research from the last five years were analyzed, along with the methodological characteristics of these studies, including bacterial identification techniques, antimicrobial resistance detection assays, and statistical methodologies employed. Accordingly, the general objective of this thesis was to evaluate the impact of anthropogenic pressure on the composition of the bat guano microbiome and on the presence of antibiotic resistance genes (ARGs) in bat colonies inhabiting the Arribes del Duero Natural Park, with a focus on implications for public health. To achieve this overarching goal, several specific objectives were defined and addressed across the individual research articles comprising this doctoral dissertation. The first specific objective was to characterize the taxonomic and functional diversity of the bacterial microbiome present in bat guano collected from tunnels along El Camino de Hierro during two distinct seasons (reproductive and hibernation periods), using shotgun metagenomics coupled with bioinformatic analyses. This approach enabled comprehensive description of the bacterial community at both taxonomic and functional levels. The second specific objective focused on the detection of specific pathogens with zoonotic potential in tunnels frequented by humans. Using molecular diagnostic methods (nested PCR) and sequencing, fungi of the genus Histoplasma were identified for the first time on the Iberian Peninsula from fecal samples of bats roosting in these tunnels. The third specific objective aimed to identify and quantify antibiotic resistance genes (ARGs) within the obtained metagenomes, comparing their abundance, diversity, and genomic context between samples collected from sites with high versus low anthropogenic pressure, specifically, tunnels along El Camino de Hierro (Salamanca, Spain; high human exposure) and caves in Guangdong, China (low human exposure). Metagenome-assembled genomes from both locations were compared; ARGs were identified and cross-referenced against homologous human-associated genes in the Comprehensive Antibiotic Resistance Database (CARD). Results indicated that anthropogenic pressure has altered the microbial environment, as bacterial resistance genes detected in Salamanca samples were absent in those from Guangdong. Collectively, these findings demonstrate that the tunnels of El Camino de Hierro, a tourist destination visited annually by thousands, harbor a bat guano-associated microbiome carrying a notable burden of clinically relevant microorganisms. Through our metagenomic approach, we characterized the taxonomic and functional diversity of this microbiome, identifying bacteria potentially pathogenic to humans as well as fungi of major public health significance within the genus Histoplasma. Moreover, comparative analysis of bacterial genomes assembled from samples collected at El Camino de Hierro and from a pristine cave system in Guangdong (China) suggests that tourism and human activity exert selective pressure that modifies the natural reservoir of antimicrobial resistance in these ecosystems. These results serve as a scientific warning regarding the potential risks associated with opening natural cavities to tourism without prior biosafety assessments. Sustainable management of such spaces must incorporate microbiological surveillance strategies and preventive measures designed to protect both visitors and staff, while simultaneously preserving the ecological integrity of bat colonies.

Efectos de una intervención cognitiva basada en cognición cotidiana en el envejecimiento saludable: implicaciones funcionales, cognitivas y emocionales en adultos mayores sanos

Thu, 01 Jan 2026 00:00:00 GMT

[ES] La presente tesis doctoral, desarrollada en la modalidad de compendio de artículos, evalúa la eficacia de una intervención basada en la cognición cotidiana en comparación con la estimulación cognitiva tradicional para promover un envejecimiento saludable en adultos mayores sin deterioro cognitivo. El objetivo principal fue analizar su impacto sobre la funcionalidad básica, las actividades instrumentales de la vida diaria, la función cognitiva, el estado emocional y la fragilidad. La investigación se estructura en tres estudios complementarios. En primer lugar, se realizó una revisión sistemática (PROSPERO: CRD42023473944), siguiendo las directrices PRISMA 2020, que analizó 18 ensayos clínicos publicados entre 2013 y 2023. El objetivo fue identificar qué enfoques de intervención neurocognitiva son más eficaces para mejorar o mantener la funcionalidad en adultos mayores sanos, desde un enfoque preventivo. Los resultados evidenciaron que la estimulación cognitiva tradicional fue la más utilizada pero presenta limitaciones en la transferencia funcional, mientras que las intervenciones basadas en cognición cotidiana muestran mejoras funcionales. En segundo lugar, se diseñó el protocolo de un ensayo clínico aleatorizado, estableciendo un marco metodológico riguroso con evaluación de variables cognitivas, funcionales, emocionales y de fragilidad, así como factores sociodemográficos y de adherencia. Finalmente, se llevó a cabo un ensayo clínico controlado, aleatorizado y doble ciego con 101 adultos mayores no institucionalizados (edad media 76,98 años). Ambos grupos mostraron mejoras en cognición global y actividades básicas de la vida diaria, aunque únicamente la intervención experimental, basada en cognición cotidiana, evidenció mejoras significativas en cognición aplicada a las actividades instrumentales de la vida diaria, estado emocional y fragilidad. Los resultados confirman que el entrenamiento centrado en situaciones reales favorece la autonomía, previene el deterioro funcional temprano y contribuye al bienestar emocional. Esta tesis aporta evidencia científica sólida para el diseño de programas preventivos en el ámbito clínico, social y científico, con implicaciones relevantes para el envejecimiento saludable.

Monitorización farmacocinética de azoles para la personalización de la terapia antifúngica

Thu, 01 Jan 2026 00:00:00 GMT

[ES] Durante los últimos años las infecciones fúngicas invasivas (IFI) han adquirido una importancia creciente en el ámbito hospitalario. En muchas ocasiones se presentan como infecciones oportunistas y comportan una elevada morbimortalidad, especialmente en algunos grupos de pacientes inmunodeprimidos como aquellos con enfermedades oncohematológicas, autoinmunes e inflamatorias, o los receptores de trasplantes de progenitores hematopoyéticos y de órgano sólido. Aunque los avances en la terapéutica han permitido disminuir de forma muy significativa la mortalidad y mejorar la calidad de vida, han supuesto un incremento del número de pacientes susceptibles al desarrollo de una IFI (1). La mejora de los métodos diagnósticos, microbiológicos y no microbiológicos (tomografía computarizada de alta resolución, galactomanano, betaglucano, etc.) ha contribuido al aumento del número de casos diagnosticados, así como a un diagnóstico más precoz. Esto, junto con la introducción de nuevos antifúngicos ha permitido que el pronóstico de las IFI haya mejorado en los últimos años (2). No obstante, estas infecciones continúan siendo un reto para los clínicos. Esta tesis tiene como objetivo la implantación en la práctica clínica de un programa de monitorización farmacocinética de antifúngicos del grupo de los triazoles en pacientes que reciben estos fármacos como profilaxis o tratamiento de IFI permite optimizar el tratamiento, aumentando la eficacia y reduciendo la toxicidad. Las decisiones terapéuticas basadas no sólo en la respuesta clínica y microbiológica, sino también en los resultados de la TDM de triazoles, contribuyen a mejorar los resultados clínicos a corto y largo plazo.

Evaluación de la efectividad y seguridad de los glucocorticoides en el manejo del dolor postoperatorio en cirugía endodóntica periapical

Thu, 01 Jan 2026 00:00:00 GMT

[ES] Introducción: En el ámbito de la endodoncia contemporánea, los corticosteroides han sido empleados tanto como coadyuvantes en esquemas combinados con antibióticos o antihistamínicos, como en modalidad de monoterapia sistémica o local, con el propósito de controlar la sintomatología postoperatoria derivada de la manipulación quirúrgica de los tejidos pulpares y periapicales. Su incorporación como medicación intracanal se justifica por su capacidad de modular, desde fases tempranas, la cascada inflamatoria posterior a la instrumentación biomecánica. El presente estudio se propone evaluar, desde una perspectiva clínico-experimental, la eficacia de la administración preoperatoria de dexametasona en dosis única de 4 mg por vía oral en tratamientos endodónticos realizados en sesión única, con el fin de optimizar el control sintomático y aportar evidencia robusta que contribuya a la delimitación de su papel terapéutico en la práctica endodóntica actual. Materiales y Métodos: Se diseñó un ensayo clínico aleatorizado de fase IV, desarrollado en la Clínica de Endodoncia de la Escuela de Doctorado de la Universidad de Salamanca. Se incluyeron 41 pacientes, quienes recibieron una dosis única de 4 mg de dexametasona por vía oral, administrada una hora antes del procedimiento. La intensidad del dolor fue registrada mediante una Escala Visual Análoga (EVA) tipo Likert, validada para los objetivos del estudio, con mediciones a las 4, 6, 8, 12 y 24 horas posteriores a la intervención. El diseño metodológico se estructuró para capturar con precisión la evolución sintomática inmediata y temprana del paciente. Resultados: Los resultados mostraron una eficacia significativa de la dexametasona en el control del dolor postoperatorio, con una tendencia decreciente progresiva en la percepción del dolor a partir de las primeras ocho horas. A las 24 horas, la mayoría de los pacientes reportaron ausencia total de dolor, sin que se registraran eventos adversos, efectos secundarios ni requerimientos de medicación de rescate. El perfil farmacológico observado confirma una elevada seguridad y tolerabilidad en el contexto del protocolo implementado. Discusión: Los hallazgos obtenidos concuerdan con la literatura científica vigente, que respalda el uso de la dexametasona como estrategia profiláctica eficaz para el manejo sintomático postoperatorio en endodoncia. La convergencia entre la evidencia disponible y los resultados de este estudio refuerza su potencial clínico como intervención farmacológica de primera línea. Asimismo, el estudio contribuye a esclarecer la ventana terapéutica óptima y a consolidar un enfoque de prescripción racional sustentado en parámetros clínicos objetivos. Conclusión: La administración preoperatoria de 4 mg de dexametasona por vía oral se consolidó como una intervención eficaz, segura y bien tolerada para el manejo del dolor postoperatorio en tratamientos endodónticos de sesión única. La notable disminución sintomática, particularmente evidente entre las 8 y 12 horas, y la resolución completa del dolor a las 24 horas, evidencian su aplicabilidad clínica inmediata y su utilidad como parte integral de un enfoque terapéutico multimodal en endodoncia.; [EN] Introduction: In contemporary endodontic practice, corticosteroids have been employed both as adjuncts to combined antibiotic or antihistaminic regimens and as monotherapy either systemic or local with the aim of amenuating postoperative symptomatology resulting from surgical manipulation of pulpal and periapical tissues. Their inclusion as intracanal medicaments is justified by their capacity to modulate the inflammatory cascade at early stages following biomechanical instrumentation. This physiological duality necessitates a critical appraisal of its applicability in surgicalendodontic contexts. Against this background, the present study aims to evaluate the clinical efficacy of a single 4 mg oral dose of dexamethasone administered preoperatively in single-visit endodontic treatments, with the objective of optimizing symptom control and contributing robust evidence to bemer define its therapeutic role in modern endodontic practice. Material and Method: A randomized phase IV clinical trial was conducted at the Endodontic Clinic of the Doctoral School of the University of Salamanca. A total of 41 patients were enrolled and received a single oral dose of 4 mg dexamethasone one hour prior to the procedure. Pain intensity was measured using a validated Visual Analogue Scale (VAS) in Likert format, specifically adapted for the objectives of this study, with assessments at 4, 6, 8, 12, and 24 hours postoperatively. The methodological design ensured precise capture of the immediate and early symptomatic evolution of each participant. Results: Findings demonstrated the significant efficacy of preoperative dexamethasone in managing postoperative pulpal inflammation and pain. The intervention exhibited a favorable safety profile, with no adverse effects, undesirable reactions, or need for rescue medication during the observation period. Notably, at the 24-hour mark, most patients reported complete absence of pain. Discussion: The results align with those reported in prior studies by various authors, who have documented the efficacy of single-dose oral dexamethasone as premedication in significantly reducing postoperative pain following endodontic procedures. The congruence between current findings and the existing body of evidence reinforces the clinical value of this pharmacological approach as an adjunctive strategy in the endodontic management of patients. Conclusion: Preoperative administration of 4 mg of dexamethasone orally, one hour before endodontic intervention, proved to be highly effective in controlling postoperative pain. A perceptible decrease in symptoms was observed from 8–12 hours post-treatment, with near-total resolution of pain at 24 hours, thus confirming its relevance and utility as part of a multimodal therapeutic approach in clinical endodontics.

Toxina botulínica y expresión facial: del corrugador superciliar al signo omega y nuevas técnicas de inyección

Thu, 01 Jan 2026 00:00:00 GMT

[ES] El músculo corrugador superciliar presenta una función dinámica más compleja de la tradicionalmente descrita como simple depresor de la ceja. Su actividad interviene en la elevación medial del arco superciliar y en la configuración de patrones expresivos del tercio superior facial, influyendo de manera determinante en gestos asociados al enfado, la preocupación y la tristeza. En primer lugar, un estudio prospectivo intrapersonal con diseño “split-face” en 298 pacientes demuestra que la infiltración selectiva de los distintos fascículos del corrugador y de los músculos glabelares asociados produce efectos diferenciados sobre la posición y dinámica de la ceja, evidenciando su papel como modulador activo y no únicamente depresor. Sobre esta base anatómica, se analiza específicamente la expresión facial de tristeza asociada al denominado signo omega, caracterizada por la elevación medial y el descenso relativo lateral de la ceja con formación de pliegues frontales en forma de letra Ω. Se describe su mecanismo muscular, resultado de la interacción entre corrugador, frontal, depresor superciliar y orbicular, y se propone una clasificación clínica según el grado de control (automático, controlable o incontrolable) y la fuerza muscular, permitiendo incorporar su valoración sistemática en la planificación del tratamiento con toxina botulínica. Finalmente, la técnica MOOSE integra estos hallazgos anatómicos y expresivos en un abordaje anatómicamente guiado, validado en 202 pacientes, que optimiza la elevación y el equilibrio de la ceja, mejora la naturalidad del resultado y reduce complicaciones como ptosis o asimetrías. En conjunto, los tres trabajos que forman parte de esta tesis doctoral establecen una conexión coherente entre anatomía funcional, expresión emocional y técnica de infiltración, consolidando un modelo de neuromodulación del tercio superior facial basado en precisión anatómica y preservación de la identidad expresiva.

Optimización del manejo del linfedema tras cáncer de mama: modelos predictivos de riesgo en la práctica clínca

Thu, 01 Jan 2026 00:00:00 GMT

[ES] Antecedentes y objetivos El linfedema secundario al tratamiento multimodal del cáncer de mama es una complicación frecuente que impacta significativamente en la calidad de vida de las pacientes. A pesar de la identificación de múltiples factores de riesgo, la evaluación individual sigue siendo un desafío. Este estudio tiene como objetivo desarrollar herramientas predictivas integrando características del paciente, atributos del tumor y modalidades de tratamiento para optimizar la vigilancia clínica y permitir un diagnóstico temprano. Métodos Se analizaron datos de 309 pacientes derivadas a la Unidad de Linfedema del Servicio de Rehabilitación, sometidas a linfadenectomía por cáncer de mama entre enero de 2016 y diciembre de 2021. Las variables recopiladas incluyeron datos demográficos, características clinicopatológicas del tumor y detalles del tratamiento. Se realizó un estudio de incidencia de linfedema, complementado con análisis de regresión univariante y multivariante para identificar factores de riesgo. Se desarrolló un nomograma para predecir pacientes de alto riesgo, facilitando estrategias personalizadas de prevención y manejo. Se utilizaron múltiples métodos para comprobar la fiabilidad y concordancia del modelo predictivo, garantizando su aplicabilidad en la práctica clínica. Resultados La incidencia acumulada de linfedema fue del 18,12%. Los factores de riesgo independientes identificados incluyeron un índice de masa corporal elevado, un estilo de vida sedentario, el número de ganglios positivos (estadio N) y la radioterapia, especialmente cuando se dirigía a la mama, la axila y las regiones supra e infraclavicular. La diferenciación en la localización de aplicación de la radioterapia es un aspecto diferencial clave en nuestro estudio. El modelo de regresión logística mostró un área bajo la curva ROC (AUC) de 0,75, con una calibración aceptable, validando así el modelo predictivo. Conclusiones Las herramientas predictivas desarrolladas proporcionan a los profesionales de la salud un método para identificar a pacientes con un mayor riesgo de linfedema, favoreciendo una prevención y un manejo individualizados. Además, al diferenciar entre distintas poblaciones étnicas, nuestro estudio aporta mayor solidez a la identificación de factores de riesgo en población caucásica de la cuenca mediterránea.

Toxina botulínica y expresión facial: del corrugador superciliar al signo omega y nuevas técnicas de inyección

Wed, 01 Jan 2025 00:00:00 GMT

Síntesis sostenible y evaluación biológica de derivados de quinolina

Wed, 01 Jan 2025 00:00:00 GMT

[EN] The pharmaceutical industry is considered one of the industries with the largest carbon footprint. Concern about the impact of the chemical industry on the environment gave rise to a movement now known as Green Chemistry or Sustainable Chemistry. Its goal is to move from traditional methods, which focus on chemical yields, to cleaner methods and alternatives. Many of the chemical processes used to produce pharmaceuticals still rely on traditional synthetic methods. The application of more sustainable methods is of particular interest for the synthesis of structures with bioactivity, such as quinolines. Quinoline is a structural unit present in natural and pharmaceutical products. Since its discovery in the 19th century, numerous medicinal properties have been described for compounds with a quinoline skeleton. First against malaria and then against many other diseases, such as other parasitic and bacterial infections, HIV and cancer. Consequently, many synthetic methods have been developed to obtain the quinoline ring as well as its subsequent application in other strategies to improve its biological activity, such as hybridization. Hybridization, used in medicinal chemistry, allows combining several bioactive chemical structures by means of connectors or spacers in a single molecule and is used with the aim of improving their pharmacological properties. In previous projects, the research group applied this strategy in the synthesis of hybrid compounds of naphthohydroquinones and podophyllotoxin. The subsequent biological evaluation of these compounds showed good results against cancer. In this thesis the synthesis of quinolines, such as 4-carboxyquinolines, with possible bioactivity against diseases like cancer, was proposed using methods that are in accordance with the principles of green chemistry. Thus, this project focused on the following aspects of green chemistry: use of less toxic solvents and reagents, atomic efficiency, multicomponent synthesis and use of catalysts. The obtained quinoline compounds were used to prepare new hybrid-type compounds with a naphthohydroquinone. The naphthohydroquinone moiety was synthesized based on the method previously optimized by the group from myrcene and p-benzoquinone. The two moieties were then linked through several linkers with ester bonds using a,w-dibromo-reagents or with amide bonds using diamines. Aiming to obtain new hybrid compounds, it was also explored the synthesis of bisquinolines, both symmetrical and asymmetrical. In addition, in this work, a new research line was opened in the group with the long-term objective of a possible application of dextran-quinoline conjugates in controlled and targeted drug delivery systems. Different binding methods between the obtained quinolines and dextran were evaluated, and it was obtained one of these quinoline-dextran conjugates. The obtained hybrid compounds and their precursors were further evaluated considering their biological activity. Antioxidant properties were evaluated using the DPPH method, where one hybrid compound showed better results than its precursors. Cytotoxic activity was carried out using MTT method against HT-29, H460 and MCF-7 cell lines. It was observed that hybridization improves the compounds activity, since all compounds showed cytotoxicity in the order of μM for at least one cell line. ADME prediction of the most promising compounds allowed to conclude that, in general, compounds from the same family present the same pharmaceutical characteristics. In summary, in this thesis it has been possible to obtain 4-carboxyquinolines by a new method. The obtained quinolines were used to synthesize quinoline-naphthohydroquinone hybrid compounds and bisquinolines, as well as, for exploring the possibility of dextranquinolines conjugates. In the subsequent biological evaluation, hybrid compounds have presented not only better antioxidant capacity but also an improvement in activity against the tested cell lines, showing hybridization as a good strategy to improve pharmacological properties.

Auditory deviance detection beyond the auditory pathway: Hierarchical predictive coding in the hippocampus and primary visual cortex

Thu, 01 Jan 2026 00:00:00 GMT

[EN] Under the predictive coding framework, perception is understood as an inferential process in which the brain continuously generates predictions about incoming sensory input and updates its internal models when reality deviates from expectation. Auditory deviance detection provides a tractable paradigm to investigate how the brain encodes prediction errors. While these computations are well characterized within the auditory hierarchy, their extension to memory-related and cross-modal structures remains unclear. This thesis examines auditory predictive processing beyond the auditory pathway, focusing on the hippocampus and the primary visual cortex (V1) as potential nodes in a distributed predictive network. Using extracellular recordings in urethane-anesthetized rats, I measured single- and multi-unit activity and local field potentials (LFPs) from hippocampal subfields (dentate gyrus [DG], cornu ammonis 1 [CA1]) and infragranular layers (IV–VI) of V1. Classical oddball paradigms and no-repetition control sequences were employed to dissociate repetition suppression from genuine prediction error components. Approximately one-fifth of hippocampal neurons responded to auditory stimulation, with a subset (~20%) showing enhanced activity to deviant tones. DG neurons displayed shorter latencies and larger mismatch and prediction error indices than CA1, suggesting a distinct contribution to novelty-related processing. Spiking responses reflected prediction error, while LFPs showed distinct contributions from repetition suppression and prediction error that varied across subfields. Early LFP components were enhanced for randomly presented deviants, whereas later components were more pronounced for predictable deviants. In V1, more than half of infragranular neurons responded to tones despite the absence of visual input, 50% showing larger responses to deviant than standard stimuli. These responses predominantly reflected prediction error rather than adaptation and were amplified under temporally uncertain (random) conditions. Layer V neurons exhibited rapid, phasic responses, whereas layer VI responses were broader and more sustained, consistent with laminar specialization in hierarchical predictive coding. Together, these results demonstrate that auditory prediction errors are encoded in both hippocampal and visual circuits, extending predictive processing beyond classical sensory boundaries, positioning both regions as integral components of a distributed predictive coding architecture that underlies hierarchical inference across the brain.