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Título
Sustrato morfológico y molecular de las alteraciones auditivas implicadas en la susceptibilidad a crisis audiógenas del modelo GASH/Sal
Autor(es)
Director(es)
Assunto
Tesis y disertaciones académicas
Universidad de Salamanca (España)
Academic dissertations
Epilepsia
GASH/Sal
Clasificación UNESCO
3207.11 Neuropatología
2490 Neurociencias
Fecha de publicación
2020
Resumen
[ES] La epilepsia es una enfermedad neurológica que afecta aproximadamente a 400.000 personas
en España y se caracteriza por una predisposición continuada a la generación de crisis
convulsivas. Estas crisis se definen por la aparición de signos y/o síntomas debido a una
actividad neuronal excesiva o asincrónica en el cerebro. El uso de modelos animales con
epilepsia es esencial para entender los mecanismos subyacentes a esta enfermedad, así como
para elaborar tratamientos adecuados para su control.
En nuestro laboratorio, contamos con un modelo de hámster que sufre epilepsia audiógena
de origen genético, un tipo de epilepsia refleja caracterizada por la aparición de crisis
convulsivas generalizadas cuando es expuesto a un estímulo sonoro intenso.
Esta tesis doctoral está compuesta por tres artículos científicos publicados en revistas
indexadas en el Journal Citation Reports, en los que nos adentramos en la búsqueda de
anomalías en la vía auditiva del GASH/Sal que puedan explicar la predisposición a sufrir este
tipo de crisis. En ellos, estudiamos la vía auditiva con un abordaje multitécnico: técnicas
histológicas (tinción de Nissl, inyección de trazadores, inmunohistoquímica, microscopía
óptica y electrónica), reconstrucción tridimensional, técnicas biomoleculares y de evaluación
de la funcionalidad de la propia vía.
En primer lugar, encontramos que el hámster GASH/Sal presenta déficits auditivos muy
acentuados, incluyendo incremento de los umbrales auditivos y otoemisiones acústicas
anormales. Para el correcto funcionamiento del sistema auditivo, la onda sonora debe ser
captada y transformada en una señal eléctrica que es interpretada por el sistema nervioso,
función acometida por el órgano de Corti. El hámster GASH/Sal presenta serias anomalías a
nivel coclear. Hemos descrito alteraciones morfológicas en los estereocilios de las células
ciliadas internas y externas encargadas del proceso de mecanotransducción, que pueden ser
debidas a déficits en la expresión de proteínas estructurales imprescindibles para su
organización y función. Además, presentan cambios en las células de soporte que las
acompañan y en la estría vascular, elementos muy importantes en el mantenimiento de la
homeostasis necesaria para la generación del impulso nervioso en las neuronas del ganglio
espiral que constituyen el nervio auditivo. Al comparar estas neuronas del GASH/Sal con las
del hámster control, observamos una drástica reducción en el número de células así como
también reducción en el tamaño de sus somas. Pero no sólo existen alteraciones en el receptor
coclear, sino que encontramos anomalías en el mecanismo encargado de la modulación del
proceso de mecanotransducción: el sistema eferente olivococlear. Este sistema es capaz de
realizar ajustes en el órgano de Corti para mejorar la captación del sonido, proteger el sistema
de ruidos extremos o dirigir la atención a estímulos concretos. El sistema eferente se origina
en el complejo olivar superior, un conjunto de núcleos situados en el tronco del encéfalo. Está
formado por una serie de neuronas conocidas como neuronas olivococleares mediales y
laterales, que envían sus proyecciones a las células ciliadas externas e internas
respectivamente. En el hámster GASH/Sal, hemos encontrado que estas neuronas tienen un
tamaño menor que las presentes en el hámster control, además de una reducción de la oliva
lateral superior donde se ubican las neuronas olivococleares laterales.
La información auditiva codificada por la cóclea es transmitida en forma de impulsos nerviosos
hasta los núcleos cocleares (primer relevo en el tronco cerebral) que reciben las proyecciones
glutamatérgicas del nervio auditivo . En el GASH/Sal, hemos detectado una disminución en la
expresión de genes codificantes de proteínas transportadoras de glutamato tipo 1 y 2, tanto
en la cóclea como en los núcleos cocleares, indicando una disminución de señales aferentes
excitatorias en el núcleo coclear. No obstante, los núcleos cocleares no sólo reciben
proyecciones auditivas, sino también proyecciones de tipo somatosensorial, principalmente a
través terminales nerviosos que contienen el transportador de glutamato tipo 2. El análisis de
la distribución de esta proteína en los núcleos cocleares mostró un aumento del número de
eferencias somatosensoriales en algunas de las subdivisiones de los núcleos cocleares, que
puedes ser debido a un mecanismo compensatorio por la falta de actividad auditiva. Este
desbalance de señales glutamatérgicas de uno y otro origen, genera un flujo de información
aberrante que finalmente alcanza los colículos inferiores y provoca una respuesta anómala de
los mismos y la predisposición a desencadenar crisis convulsivas audiógenas.
Finalmente, hemos encontrado que genes de respuesta temprana se encuentran
sobreexpresados en el núcleo epileptógeno tras la estimulación auditiva. Estos genes están
implicados en numerosas cascadas de señalización que podrían participar en el comienzo de
las crisis convulsivas audiógenas.
En conjunto, esta tesis doctoral incluye un análisis detallado a nivel funcional, morfológico y
molecular de la cóclea y los núcleos subcoliculares de la vía auditiva del GASH/Sal, permitiendo
desvelar las alteraciones innatas de origen genético del modelo que le hacen tener
predisposición a desarrollar crisis convulsivas audiógenas. Los resultados indican la existencia
de una reorganización de vías nerviosas glutamatérgicas que podrían contribuir a originar las
crisis convulsivas audiógenas en el colículo inferior. Este trabajo es clave para entender
etiopatogenia del GASH/Sal y para su caracterización como modelo de crisis epilépticas.
Descrição
Tesis por compendio de publicaciones
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