Predicción personalizada del pronóstico de la leucemia mieloblástica aguda del adulto mediante la integración de datos de secuenciación masiva y técnicas de inteligencia artificial.

Abstract

[ES] La leucemia mieloblástica aguda (LMA) es una enfermedad heterogénea con respecto a sus características clínicas, respuesta al tratamiento y evolución. El pronóstico de los pacientes está condicionado por las anomalías genómicas, pero cada paciente puede presentar múltiples alteraciones de forma concomitante. Por ello, es preciso contar con grandes bases de datos para estudiar el impacto del perfil mutacional en determinados subtipos de LMA, así como la influencia de las co-mutaciones en la supervivencia de los pacientes. Por otra parte, la gran cantidad de combinaciones de alteraciones y su interacción con variables clínicas sugiere que las técnicas de inteligencia artificial podrían ser útiles para el estudio de los pacientes con LMA. Los objetivos de esta tesis doctoral fueron analizar el valor pronóstico de las alteraciones genómicas concomitantes en la LMA del adulto con reordenamiento de KMT2A o mutación en NPM1 y explorar si el empleo de técnicas de inteligencia artificial podría mejorar la capacidad predictiva del pronóstico de los pacientes con LMA en primera respuesta completa. Para ello, se utilizó la base de datos del proyecto europeo HARMONY, que incluye información clínica, analítica y genómica sobre pacientes con LMA de numerosas instituciones y grupos cooperativos. En el primer estudio, se analizaron 205 casos con reordenamiento de KMT2A (KMT2Ar) y se objetivó que la traslocación t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3::KMT2A no confiere mejor pronóstico con respecto a otros reordenamientos de KMT2A, mientras que las mutaciones del gen KRAS fueron un factor pronóstico independiente de la supervivencia global en este subtipo de LMA. Estos resultados cuestionan la clasificación de 2022 de la European LeukemiaNet (ELN2022), que considera a la t(9;11) de riesgo intermedio y al resto de KMT2Ar de riesgo adverso. En el segundo estudio, se analizaron 1763 pacientes con mutación en NPM1 (NPM1-mut) que recibieron tratamiento con quimioterapia intensiva y se identificaron varios patrones de co-mutaciones clínicamente relevantes que incluyen combinaciones en los genes FLT3, DNMT3A, IDH1/2 y TET2. La clasificación de riesgo propuesta teniendo en cuenta dichas combinaciones permitiría reclasificar a más del 40% de pacientes con LMA con NPM1-mut en una categoría de riesgo de la ELN2022 diferente. Estos resultados se validaron tanto en una serie de validación interna como en una cohorte de validación externa. En el tercer estudio, se seleccionaron 2550 adultos con LMA que alcazaron primera respuesta completa (RC1) tras la administración de esquemas de quimioterpia intensiva y recibieron trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) en RC1, para desarrollar un modelo de aprendizaje automático basado en árboles de regresión aditiva bayesiana. El modelo fue capaz de predecir el pronóstico de los pacientes de forma personalizada y la capacidad predictiva fue superior a la de la clasificación ELN2022, tanto en la cohorte de entrenamiento como en la de validación externa. En conjunto, la tesis demuestra que: 1) el perfil mutacional puede modificar el pronóstico de los pacientes con LMA con alteraciones citogenéticas definitorias de subtipo; 2) las combinaciones de co-mutaciones tienen impacto en la supervivencia de los pacientes, por lo que permitirían perfeccionar las clasificaciones de riesgo actuales; 3) los modelos de aprendizaje automático pueden proporcionar una predicción personalizada de la supervivencia y de la probabilidad de recaída de pacientes con LMA; 4) el análisis de grandes cohortes de pacientes con LMA permite identificar nuevos factores pronósticos y desarrollar modelos predictivos aplicables a contextos clínicamente relevantes.