Delaying Auditory Sensory Aging Through Cortical Electrical Simulation

Abstract

[EN] Age-related hearing loss (ARHL, presbycusis) is one of the most prevalent sensory impairments in older adults and is characterized by progressive elevation of auditory thresholds, reduced frequency discrimination, and, in advanced stages, disabling hearing loss. Large multicenter studies indicate that ARHL is a major modifiable risk factor for cognitive decline and dementia. This condition reflects not only peripheral cochlear degeneration but also extensive reorganization of the central auditory system, including cortical hyperexcitability, excitation–inhibition imbalance, and age-associated neuroinflammatory processes (“inflammaging”). At the cochlear level, aging predominantly affects outer hair cells, whose degeneration is linked to mitochondrial dysfunction and oxidative stress, ultimately altering ascending sensory input. These peripheral changes, together with age-related epigenetic modifications in the auditory cortex, lead to reduced GABAergic inhibition and alterations in the extracellular matrix and perineuronal nets, thereby promoting a compensatory gain state characterized by hyperexcitability and impaired adaptive synaptic plasticity. Within this framework, cortical electrical stimulation has emerged as a promising therapeutic strategy. Anodal direct current stimulation can modulate neuronal excitability and enhance the molecular machinery underlying synaptic plasticity. Moreover, activation of the auditory cortex may exert downstream effects on the cochlea via corticofugal efferent pathways, potentially conferring otoprotective benefits. This thesis investigates whether repeated epidural anodal stimulation of the auditory cortex at the onset of aging can delay peripheral and central alterations in Wistar rats. Our results demonstrate that this intervention stabilizes auditory thresholds, preserves cochlear function, and maintains auditory-evoked responses. At the cortical level, stimulation preserves excitation–inhibition balance, prevents hyperexcitability, maintains inhibitory interneuron function, and sustains activity-dependent synaptic plasticity. These functional effects are accompanied by robust modulation of auditory cortex gene expression, assessed through transcriptomic sequencing. Transcriptomic analyses reveal that early aging induces widespread gene dysregulation affecting neurotransmission, synaptic plasticity, extracellular matrix remodeling, and inflammatory and preapoptotic pathways. In this context, electrical stimulation counteracts many of these changes, restoring a molecular profile more similar to that of the young auditory cortex. In particular, we observe stabilization of pathways related to inflammaging, oxidative stress, and neurodegeneration, as well as of genes involved in synaptic function and the structural support of interneurons (perineuronal nets). In conclusion, these findings demonstrate that auditory cortex electrical stimulation acts at both peripheral and central levels to slow the progression of presbycusis and the maladaptive reorganization of central auditory pathways. This approach not only preserves auditory function but also mitigates key cellular and molecular mechanisms underlying brain aging, underscoring its potential as a therapeutic strategy to prevent neurodegeneration associated with hearing loss.

[ES] La pérdida auditiva relacionada con la edad (presbiacusia, ARHL) es una de las alteraciones sensoriales más frecuentes en adultos mayores y se caracteriza por un aumento progresivo de los umbrales auditivos, deterioro en la discriminación de frecuencias y, en estadios avanzados, pérdida auditiva incapacitante. Más allá de sus efectos sobre la comunicación, la ARHL se ha identificado como un importante factor de riesgo modificable para el deterioro cognitivo y la demencia. A nivel coclear, el envejecimiento afecta principalmente a las células ciliadas externas, cuya degeneración se asocia con disfunción mitocondrial y estrés oxidativo. Estos cambios en el procesamiento del sonido de la cóclea alteran las entradas sensoriales ascendentes y desencadenan mecanismos de reorganización de la corteza auditiva. A consecuencia de la alteración de las entradas sensoriales y cambios epigenéticos inducidos por la edad en la corteza auditiva se produce una reducción de la inhibición GABA que junto con alteraciones en la matriz extracelular y en las redes perineuronales, lo que favorece un estado de ganancia compensatoria que cursa con hiperexcitabilidad y deterioro de la plasticidad sináptica adaptativa. En este contexto, la estimulación eléctrica cortical ha emergido como una posible estrategia terapéutica. Estudios previos han demostrado que la estimulación anódica de corriente continua puede modular la excitabilidad neuronal y promover plasticidad sináptica. La activación de la corteza auditiva puede influir sobre la cóclea a través de vías eferentes corticofugales, induciendo un potencial efecto otoprotector. La presente tesis evalúa si la estimulación epidural anódica repetida (multisesión) de la corteza auditiva, aplicada en fases tempranas de la presbiacusia, puede retrasar tanto los cambios periféricos como centrales asociados al envejecimiento auditivo en ratas Wistar. Nuestros resultados muestran que esta intervención estabiliza los umbrales y mantiene respuestas auditivas parecidas a las de animales jóvenes. A nivel cortical, la estimulación, mantiene el equilibrio excitación/inhibición, previene la hiperexcitabilidad manteniendo la plasticidad sináptica dependiente de la actividad. Estos resultados se correlacionan con la modificación de la expresión génica en la CA, que se analiza en esta tesis mediante técnicas de secuenciación. El análisis transcriptómico revela que el envejecimiento temprano induce una amplia desregulación génica asociada a neurotransmisión, plasticidad, remodelado de la matriz extracelular y procesos inflamatorios y preapoptóticos. En este contexto, la estimulación eléctrica contrarresta gran parte de estos cambios, restaurando un perfil molecular más similar al de la CA joven. En particular, se observa una estabilización en la expresión de las rutas relacionadas con inflammaging, estrés oxidativo y neurodegeneración, y de genes implicados en la función sináptica y el soporte estructural de interneuronas (perineuronal nets). En conjunto, estos hallazgos indican que la estimulación eléctrica de la corteza auditiva actúa a nivel tanto periférico como central retrasando el envejecimiento sensorial auditivo. A la vista de nuestros resultados este modelo de intervención podría ser una estrategia prometedora para prevenir la neurodegeneración asociada a la pérdida auditiva.