Aplicacion de la reactividad de nitronas y sulfonas a la sintesis de sistemas pirrolidinicos quirales

Abstract

[ES]Los productos naturales siguen siendo el modelo ideal por la complejidad estructural, arquitectura tridimensional y propiedades biológicas potencialmente útiles en el desarrollo de fármacos. Su complejidad y riqueza en centros estereogénicos ha inspirado a generaciones de químicos sintéticos para diseñar enantio y diastereoselectivamente nuevas estrategias, con el objetivo de conseguir compuestos que reproduzcan la diversidad estructural presente en los productos naturales. Dentro de la enorme diversidad de esqueletos carbonados existentes en la naturaleza, los sistemas bicíclicos y en particular el sistema bicíclico [3.2.1] es de especial interés por estar presente en numerosas familias de compuestos biológicamente activos, junto con su versatilidad y reactividad. Además, tales esqueletos puente se pueden utilizar como intermedios clave en síntesis debido a su inherente estereoquímica y posibilidad de funcionalización. Debido a la importancia de estos sistemas, nos propusimos la síntesis de nuevos esqueletos carbonados para aplicación en biomedicina, nanotecnología y organocatálisis. Las nitronas y sulfonas son dos de los grupos funcionales más versátiles en la química orgánica. La nitronas son herramientas sintéticas de gran utilidad, especialmente, en el campo de los alcaloides y otros productos naturales. Desde un punto de vista metodológico, las sulfonas se han empleado en la síntesis de moléculas muy complejas y de gran demanda. Las excelentes propiedades de este grupo, tanto como un grupo sustractor de electrones como grupo saliente, han hecho que aumente su importancia en la química sintética. Por todo ello, en este trabajo se propone el estudio de la reactividad entre nitronas y sulfonas para la síntesis de nuevos sistemas pirrolidínicos. En primer lugar, se estudió la adición de aniones estabilizados por el grupo sulfona a nitronas, La hidroxilamina generadas fueron empleadas como intermedios para la obtención de pirrolidinas quirales con posible aplicación en organocatálisis. Estudiándose la actividad organocatalítica de las mismas en la reacción de adición de Michael y a-cloración de aldehídos. A continuación, se realizo un estudio tanto teórico como experimental de la reacción 1,3-dipolar de varias nitronas de esquleto pirrolidínico con la fenilvinilsulfona. Las isoxazolidinas resultantes han sido intermedios de gran utilidad en la síntesis de pirrolidinas C-ramificadas (de gran importancia por su actividad biológica como inhibidores de la glicosidasa), organocatalizadores de esqueleto pirrolidínico y pirrolizidinas. También se estudió las reacciones de N-alquilación de isoxazolidinas y la adición de organometálicos a las isoxazolidinas, consiguiéndose pirrolidinas de interés biológico como fue el enantiómmero de la Anisomicina. Además, se ha desarrollado un reordenamiento de isoxazolidinas a 1,3-tetrahidrooxazinas que contienen el bicíclicos oxa/aza-[3.2.1] de gran valor puesto que presentan el esqueleto tropano de la cocaína. Los sistemas obtenidos han servido para obtener pirrolidinas altamente funcionalizadas, así como análogos de pirrolidinas descritas por su actividad como inhibidores de fucosidasas. En definitiva, se han conseguido una gran variedad de pirrolidinas quirales algunas de las cuales se han empleado como organocatalizadores y otras guardan relación con pirrolidinas descritas con actividad biológica.

[EN]Natural products are still a great structural complexity model , three-dimensional architecture and potentially useful biological properties in drug development . Its complexity and richness of stereogenic centers has inspired generations of synthetic chemists to design and enantio diastereoselectively new strategies, with the aim of achieving compounds that reproduce the structural diversity present in natural products. Inside the enormous diversity of carbon skeletons found in nature , the bicyclic systems and in particular the bicyclic system [3.2.1 ] is of special interest to be present in many families of biologically active compounds , coupled with their versatility and reactivity. Furthermore, such skeletons can be used as bridge key intermediates in synthesis due to its inherent stereochemistry and ability to functionalization. Nitrones and sulfones are two of the most versatile in organic chemistry functional groups. The synthetic nitrones are useful tools , especially in the field of alkaloids and other natural products. The sulfones have been employed in the synthesis of complex molecules and in high demand . The excellent properties of this group , both as an electron-withdrawing group as a leaving group , have done to increase their importance in synthetic chemistry . The study of the reactivity between nitrones and sulfones for the synthesis of new pirrolidínicos systems is proposed.