Synthesis of sulfonyl Nazarov reagents and application in organocatalysis

Abstract

[ES]En 1953 Nazarov propuso un nuevo reactivo, una vinil cetona que se había activado como ß-cetoester, conocido desde entonces como reactivo de Nazarov. El 3-oxo-4-pentenoato de etilo y de metilo se han utilizado en diferentes síntesis desde el trabajo de Nazarov y Zav¿yalov, quienes fueron los primeros en demostrar su utilidad en la ciclación de ß-dicetonas cíclicas. En este trabajo planeamos desarrollar una nueva síntesis de sulfonil análogos de Nazarov y emplearlos como material de partida para el estudio de nuevas reacciones organocatalizadas, empleando para ello diferentes organocatalizadores, bien comerciales o bien sintetizados en nuestro grupo y estudiando el comportamiento con diferentes aldehídos ¿,ß-insaturados. Así, primero comenzamos desarrollando y optimizando la síntesis de cuatro nuevos reactivos de sulfonil Nazarov tipo ß-cetosulfonas ¿,ß-insaturadas. Dado que éstas se han empleado principalmente en reacciones de Diels-Alder, en nuestro grupo quisimos estudiar su comportamiento como análogos de Nazarov y utilizarlas en la síntesis de diversas estructuras cíclicas. Con este propósito probamos diferentes condiciones organocatalíticas con el fin de obtener los compuestos deseados con buenos rendimientos controlando la regio- y la estereoselectividad de los productos obtenidos. Se describen las diferentes condiciones organocatalíticas y reacciones estudiadas con las ß-cetosulfonas ¿,ß-insaturadas I-A, I-B, I-C y/o I-D y aldehídos ¿,ß-insaturados de distinto grado de sustitución en la posición ß. Esto nos ha permitido poder sintetizar diversas estructuras cíclicas, a saber: (1) ciclohexenonas quirales; (2) ciclohexa-1,3-dienos quirales; (3) 2H-piranos; (4) y cis-decalinas quirales. Además se ha explorado la reactividad de los nuevos productos obtenidos dirigiendo el estudio hacia la síntesis orientada a la diversidad con el fin de obtener diversos compuestos de alto valor que puedan emplearse como materiales de partida en la síntesis de diversas estructuras químicas y se ha abierto una nueva versión de esta química en soporte sólido empleando derivados de PEG con el fin de simplificar la purificación de los productos y mejorar la facilidad de realizar los ensayos de actividad biológica en líneas celulares.

[EN]In 1953 Nazarov proposed a new reagent, a vinyl ketone that had been activated as a ß-ketoester, and since known as the Nazarov reagent. Ethyl and methyl 3-oxo-4-pentenoate have been used in synthesis since the work of Nazarov and Zav¿yalov, who were the first to show their usefulness in the annulation of cyclic ß-diketones. In this work we developed and optimised the synthesis of four new sulfonyl Nazarov reagents and studied their reactivity with differently substituted aldehydes making use of commercial organocatalysts. First we examined the reactivity with ß-monosubstituted ¿,ß-unsaturated aldehydes. Then we increased the complexity of the ¿,ß-unsaturated aldehyde using ß-methyl-ß-disubstituted ¿,ß-unsaturated aldehydes, other more complex ß,ß-disubstituted ¿,ß-unsaturated aldehydes, and cyclic ¿,ß-unsaturated aldehydes. This let us to synthesise different cyclic structures, namely: (1) chiral cyclohexenones; (2) chiral cyclohexa-1,3-dienes; (3) 2H-pyrans; (4) and chiral cis-decalines. Furthermore, we studied the reactivity of the so-obtained products for DOS and translated these results to a solid-support chemistry in order to simplify the purification of the products and improve the realisation of biological activity tests in cell lines.