Análogos de fenstatinas e isocombretastatinas basados en piridina

Abstract

[ES]El cáncer es una de las enfermedades con mayor mortalidad a nivel mundial, por ese motivo, durante los últimos años se han desarrollado multitud de compuestos antitumorales con capacidad para frenar la división anormal de estas células. La Combretastatina A-4 es uno de los compuestos con estructura más sencilla y mayor potencia capaces de unirse a la tubulina en el sitio de unión de la colchicina, causando la muerte celular mediante la inhibición de la polimerización de esta proteína. Dos de los principales inconvenientes que presenta la CA-4 es su baja solubilidad acuosa y la inestabilidad del doble enlace cis, por este motivo, en nuestro grupo de investigación se diseñan, sintetizan y evalúan análogos de combretastatinas en los que diferentes anillos aromáticos se unen por un puente de un solo átomo en sustitución del doble enlace cis, de manera que se puedan solventar ambos inconvenientes. En este trabajo nos hemos centrado en la síntesis y evaluación de fenstatinas e isocombretastatinas con anillos de piridina, en sustitución del anillo de trimetoxifenilo de la CA-4 que hasta ahora se consideraba indispensable para la actividad, en un intento de mejorar tanto la potencia como la solubilidad acuosa. Sobre dicha estructura base, también se han realizado modificaciones en el otro anillo aromático, que se ha reemplazado por p-metoxifenilo o N-metilindolilo, habiendo procedido a la introducción de grupos amino, aldehídos, nitrilos, oximas, etc. La actividad de estos compuestos ha sido evaluada in vitro mediante ensayos de inhibición de polimerización de tubulina, y ensayos de citotoxicidad sobre cultivos celulares tumorales (Hela, HT29, HL60). Así mismo, también se ha determinado la solubilidad acuosa de los compuestos.