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Titolo
Análisis funcional de los genes Usp26 y Hsf2bp como responsables de infertilidad humana
Autor(es)
Director(es)
Soggetto
Tesis y disertaciones académicas
Universidad de Salamanca (España)
Tesis Doctoral
Academic dissertations
Usp26
Hsf2bp
Infertilidad humana
Genes
Clasificación UNESCO
2411.16 Fisiología de la Reproducción
2409.93-1 Genética Molecular. Síntesis de Oligonucleótidos
2415 Biología Molecular
2401.04 Citología Animal
Fecha de publicación
2020
Resumen
[ES] La infertilidad humana es un problema de salud pública emergente que afecta al 10-15% de las parejas
en edad reproductiva desconociéndose su etiología en gran parte de los casos. Se estima que las alteraciones
genéticas subyacen a la mitad de estos casos y cientos de genes candidatos han sido identificados mediante
el estudio de la gametogénesis en modelos animales. Sin embargo, son pocos los casos en los que se ha
podido establecer una relación causal directa entre estos genes y el desarrollo de infertilidad.
En la presente tesis, hemos llevado a cabo el análisis funcional de Usp26 y Hsf2bp, dos genes candidatos
de infertilidad humana. USP26 es una enzima desubiquitinante con un patrón de expresión restringido a la
línea germinal masculina. En la última década numerosos estudios han reportado la presencia de
polimorfismos en USP26 asociados con trastornos de infertilidad masculina. Sin embargo, también se han
descrito polimorfismos en varones que presentan una espermatogénesis normal. Teniendo en cuenta esta
controversia y la función desconocida de USP26 en la gametogénesis, en este trabajo hemos abordado el
análisis funcional de USP26 mediante la generación de un modelo animal de pérdida de función. Nuestros
resultados describen la primera evidencia in vivo de que USP26 no es esencial para la gametogénesis y la
fertilidad del ratón.
HSF2BP es una proteína descrita inicialmente como interactor del Heat Shock Factor 2 (HSF2) y cuya
función es desconocida. La secuenciación del exoma de una familia con 3 casos de insuficiencia ovárica
primaria identificó una variante en HSF2BP (S167L) como mejor candidata causal de la infertilidad. Mediante
la caracterización de un modelo murino nulo para Hsf2bp y un modelo humanizado portador de la variante
S167L hemos demostrado que HSF2BP es una proteína esencial para la recombinación meiótica y que esta
variante produce una pérdida parcial de su expresión y/o función. La ausencia de HSF2BP o la presencia de
su variante patogénica producen defectos en la localización de las recombinasas RAD51/DMC1 y en la
formación de los COs los cuales provocan infertilidad y subfertilidad, respectivamente. Mecanísticamente,
hemos identificado a C19ORF57/BRME1 como un potente interactor y estabilizador de HSF2BP cuya
ausencia produce un fenotipo muy similar al de los mutantes nulos para Hsf2bp. De acuerdo con ello, la
presencia de la variante causante de POI en el heterodímero HSF2BP/BRME1 provoca una reducción de su
expresión que es la responsable última de los defectos meióticos descritos los cuales señalizan a través de
un macro-complejo formado por HSF2BP/BRME1/BRCA2/RAD51/PALB1/RPA. Por tanto, en este trabajo
hemos identificado un nuevo complejo esencial para la recombinación meiótica cuya caracterización
proporciona nueva información sobre el mecanismo molecular que subyace a la patogenicidad de la variante
S167L en la insuficiencia ovárica primaria.
URI
DOI
10.14201/gredos.145499
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