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Título
Resumen de tesis. Papel de ARMS/Kidins220 en la generación y modulación del dolor
Otros títulos
Papel de ARMS/Kidins220 en la generación y modulación del dolor
Autor(es)
Director(es)
Materia
Tesis y disertaciones académicas
Universidad de Salamanca (España)
Tesis Doctoral
Academic dissertations
Dolor crónico
Clasificación UNESCO
6310.03 Enfermedad
Fecha de publicación
2021
Resumen
[ES] El dolor es un mecanismo fisiológico que actúa como alarma para protegernos de un
daño en nuestro organismo. Sin embargo, cuando el dolor se alarga más allá de la lesión, ya sea
potencial o real, pierde esa característica protectora en el individuo convirtiéndose en una
patología. Esto es perjudicial tanto para la persona como para la sociedad en la que vive, ya que
el deterioro emocional y las consecuencias económicas y sociales derivadas del dolor crónico
son muy importantes. Hoy en día se conocen un gran número de receptores, sustancias
endógenas secretables (ATP, bradiquina, serotonina, NGF, etc) y ligandos externos, que son
capaces de activar las vías nociceptivas. Sin embargo, los mecanismos subyacentes de
modulación son, en muchos casos, una incógnita. Es esencial conocer los procesos que regulan
el dolor y la nocicepción para identificar dianas terapéuticas. De esta forma, se podrán obtener
fármacos más eficaces y/o con menos efectos secundarios que los que actualmente se utilizan
en clínica.
La relevancia de la vía NGF/TrkA, como una vía clave en la iniciación del dolor, se ha
puesto de manifiesto en distintos estudios. Ejemplos relevantes de esto son la inducción de
hiperalgesia por inyección intradérmica de NGF en humanos (Pincelli et al., 1997) o los datos
obtenidos de análisis genéticos de pacientes con HSAN IV y V, que han identificado mutaciones
en TRKA y NGF como responsables de la insensibilidad al dolor que caracteriza estos
síndromes (Bickel et al., 2002; Einarsdottir et al., 2004; Low et al., 1978). Además, el modelo de
ratón TrkAP782S, donde se ha mutado el gen trkA para originar un cambio de aminoácido en
la proteína, tiene como consecuencia una hiperactivación del receptor TrkA, que se traduce en
hipersensiblidad al dolor térmico e inflamatorio (Yu et al., 2011, 2014). Además, otro modelo
de ratón con una mutación que altera la ubiquitinación del receptor y, por tanto, su
internalización, también muestra un fenotipo similar (Kiris et al., 2014). De este modo, NGF es
una de las potenciales dianas para el tratamiento del dolor y contra el que ya se han generado
anticuerpos monoclonales como terapia analgésica. En los ensayos clínicos llevados a cabo, se
ha observado una disminución del dolor en pacientes con osteoartrosis de rodilla tratados con
estos anticuerpos (Lane et al., 2010), aunque todavía no han sido aprobados debido a la aparición
de efectos secundarios. Si bien es cierto que los mecanismos promovidos por la señalización
mediada por TrkA en la supervivencia y diferenciación neuronal han sido ampliamente
analizados, poco se conoce sobre aquellos implicados en la nocicepción. Por ejemplo, el papel
de ARMS/Kidins220 como proteína adaptadora fundamental para la correcta señalización de
los receptores Trk en el desarrollo dendrítico y plasticidad cerebral está bien establecido (Chen
et al., 2012; Neubrand et al., 2012). Sin embargo, todavía no existen estudios sobre la posible
implicación de ARMS en el dolor por lo que creímos que sería interesante estudiar esta proteína
dentro del contexto de la nocicepción. Así, nos planteamos dos objetivos fundamentales en este
trabajo de Tesis doctoral:
i) Estudiar el posible papel de la proteína ARMS/Kidins220 en la nocicepción
mediada por el eje NGF/TrkA mediante la generación de un ratón knock-down
(ARMS KD) para ARMS/Kidins220, exclusivamente en neuronas que expresan
el receptor TrkA.
ii) Identificar los mecanismos en los que ARMS está implicado en la nocicepción
mediada por las células que expresan TrkA.
A lo largo de la realización de esta tesis surgieron dos observaciones clave que fueron
muy importantes para poder ayudar a ampliar nuestra hipótesis y objetivos. El primero fue un
trabajo realizado por nuestro laboratorio donde describimos que la reducción de la proteína
ARMS favorece la secreción regulada de BNDF mediada por neurotrofinas (López-Benito,
2018). El segundo, fue la observación de la interacción de ARMS con el canal TRPV1, que es
clave en la nocicepción mediada por calor e inflamación, tanto en nuestro laboratorio como en
el trabajo publicado por Peter y colaboradores (Peter, 2017) Todo esto hizo que nos
propusiéramos otros dos nuevos objetivos:
iii) Analizar, mediante una aproximación genética, el posible papel de BDNF en el
fenotipo observado en el animal ARMS KD.
iv) Establecer la conexión entre ARMS y TRPV1 en la nocicepción.
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