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Titolo
C1013G/CXCR4 acts as a driver mutation of tumor progression and modulator of drug resistance in lymphoplasmacytic lymphoma
Autor(es)
Soggetto
Waldenstrom macrogobulinemia
Management
Treatment
C1013G/CXCR4
Clasificación UNESCO
3205.04 Hematología
Fecha de publicación
2014-06
Editore
American Society of Hematology
Citación
Roccaro, A. M., Sacco, A., Jimenez, C., Maiso, P., Moschetta, M., Mishima, Y., ... & Ghobrial, I. M. (2014). C1013G/CXCR4 acts as a driver mutation of tumor progression and modulator of drug resistance in lymphoplasmacytic lymphoma. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 123(26), 4120-4131. https://doi.org/10.1182/blood-2014-03-564583
Resumen
[EN]The C-X-C chemokine receptor type 4 (CXCR4) plays a crucial role in modulating cell trafficking in hematopoietic stem cells and clonal B cells. We screened 418 patients with B-cell lymphoproliferative disorders and described the presence of the C1013G/CXCR4 warts, hypogammaglobulinemia, infections, and myelokathexis–associated mutation in 28.2% (37/131) of patients with lymphoplasmacytic lymphoma (Waldenström macroglobulinemia [WM]), being either absent or present in only 7% of other B-cell lymphomas. In vivo functional characterization demonstrates its activating role in WM cells, as demonstrated by significant tumor proliferation and dissemination to extramedullary organs, leading to disease progression and decreased survival. The use of a monoclonal antibody anti-CXCR4 led to significant tumor reduction in a C1013G/CXCR4 WM model, whereas drug resistance was observed in mutated WM cells exposed to Bruton's tyrosine kinase, mammalian target of rapamycin, and phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors, but not proteasome inhibitors. These findings demonstrate that C1013G/CXCR4 is an activating mutation in WM and support its role as a critical regulator of WM molecular pathogenesis and as an important therapeutic target.
Descrizione
C1013G/CXCR4 actúa como una mutación activadora en la WM que conduce a un mayor creci-miento tumoral y como un inductor de resistencia a los medicamentos.
BMS936564/MDX1338, un nuevo moAb anti-CXCR4, se dirige con éxito a las células WM, ya sean mutadas en C1013G/CXCR4 o de tipo salvaje.
El receptor de quimiocinas C-X-C tipo 4 (CXCR4) desempeña un papel crucial en la modulación del tráfico celular de células madre hematopoyéticas y células B clonales. Se examinaron 418 pacientes con trastornos linfoproliferativos de células B y se describió la presencia de verrugas C1013G/CXCR4, hipogammaglobulinemia, infecciones y mutaciones asociadas a mielocatexis en el 28,2 % (37/131) de los pacientes con linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Walden-ström [WM]), ausente o presente en solo el 7 % de otros linfomas de células B. La caracterización funcional in vivo demuestra su papel activador en las células WM, como lo demuestra la im-portante proliferación tumoral y la diseminación a los órganos extramedulares, lo que conduce a la progresión de la enfermedad y a la disminución de la supervivencia. El uso de un anticuerpo monoclonal anti-CXCR4 condujo a una reducción significativa del tumor en un modelo de WM C1013G/CXCR4, mientras que se observó resistencia a los fármacos en las células WM mutadas expuestas a la tirosina quinasa de Bruton, a la diana de rapamicina en mamíferos y a los inhibi-dores de la fosfatidilinositol 3-quinasa, pero no a los inhibidores del proteasoma. Estos hallazgos demuestran que C1013G/CXCR4 es una mutación activadora en la WM y respaldan su papel como regulador crítico de la patogénesis molecular de la WM y como una importante diana terapéutica.
El Dr. Garcia-Sanz fue co-investigador senior en esta publicación que se hizo en colaboración con el Dana Farber Cancer Center de Boston y la Escuela de medicina de la Universidad de Harvard. La serie de casos que se analizó para detectar la mutación en MYD88 y CXCR4 tiene su origen en el Hospital Universitario de Salamanca, cuyo aportación deriva de la actividad asistencial e investigadora de Dr. García Sanz y el trabajo experimental de la licenciada Jiménez, y la super-visión del Dr. San Miguel. El resto de autores participó en el desarrollo de los estudios experi-mentales bajo la dirección ddl Dr. Roccaro y la supervisión de Irene Ghobrial.
URI
ISSN
0006-4971
DOI
10.1182/blood-2014-03-564583
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