Síntesis y aplicaciones de tetrahidropiranos y pirrolidinas quirales

Abstract

En este trabajo de investigación se han desarrollado nuevas metodologías sintéticas para la obtención enantioselectiva de tetrahidropiranos y pirrolidinas quirales. En primer lugar se ha llevado a cabo un estudio de reacciones de yodoeterificación sobre distintas ?-hidroxiolefinas (tanto alcoholes alílicos como olefinas deficientes en electrones) para la síntesis de tetrahidropiranos 2,2,6,6-tetrasustituídos de diez átomos de carbono. En el caso de utilizar aldehídos ?,?-insaturados como sustratos, los resultados obtenidos no se pueden explicar mediante el mecanismo de ciclación habitual a través de un ión yodonio, por lo que se ha propuesto un nuevo mecanismo a través la formación de un carbocatión intermedio. Esta es la primera vez que se lleva a cabo una reacción de yodoeterificación con olefinas deficientes en electrones para la síntesis de tetrahidropiranos. Aprovechando la metodología desarrollada en nuestro grupo de trabajo para la obtención de los sustratos utilizados en dichas reacciones de yodociclación, se ha sintetizado el enantiómero del producto natural Sachalinol A.Siguiendo con la obtención de tetrahidropiranos, se han sintetizado 3-(benziloxi)-tetrahidro-2,6,6-trimetil-2H-piran-2-carbaldehídos mediante procesos de ciclación de ?-hidroxiepóxidos en medio ácido y se ha observado que dichos compuestos se transforman en tetrahidrofuranolactoles por tratamiento con Oxone mediante un nuevo reordenamiento oxidativo que transcurre a través de un proceso de doble oxidación de Baeyer-Villiger. Por otra parte, se ha llevado a cabo la síntesis de tetrahidrofuranil-dioxolanos quirales para probar su capacidad como complejantes de cationes alcalinos. Un estudio de modelización molecular revela que dichos compuestos presentan más afinidad por los cationes alcalinotérreos y que el mecanismo de complejación es bimolecular.Finalmente, se han sintetizado pirrolidinas quirales para su utilización como catalizadores orgánicos en reacciones de ciclación intramolecular oxo-Michael para la síntesis enantioselectiva de tetrahidropiranos. Mediante esta metodología se han logrado sintetizar por primera vez tetrahidropiranos 2,2-disustituídos y 2,2,6,6-tetrasustituídos con buenos rendimientos y enantioselectividades moderadas utilizando catalizadores orgánicos comerciales o fácilmente obtenibles.

In this research, we have developed new methodologies for the synthesis of chiral tetrahydropyrans and pyrrolidines.Firstly, we have studied iodoetherification reactions using different ?-hydroxyalkenes as substrates (allylic alcohols and electron-deficient alkenes) to synthesise ten carbon atom 2,2,6,6-tetrasubstituted tetrahydropyrans. When using ?,?-unsaturated aldehydes as substrates, the stereochemistry and proportion of the tetrahydropyrans obtained cannot be explained by the usual cyclisation mechanism through a iodonium ion, so a new mechanism through the formation of a carbocation previously to cyclisation has been proposed. This is the first time that an intramolecular iodoetherification reaction using ?,?-unsaturated aldehydes as substrates has been reported for the synthesis of tetrahydropyrans.Making use of the methodology developed in our group for the obtention of this type of substrates, which have been tested for iodocyclisation reactions, we have been able to synthesise the enantiomer of the natural product Sachalinol A.In this work, we have also obtained 3-(benzyloxy)-tetrahydro-2,6,6-trimethyl-2H-pyran-2-carbaldehydes through cyclisation of ?-hydroxyepoxydes in acidic conditions. It has been observed that these compounds give tetrahydrofuranlactols after treatment with Oxone. This has been explained through a new oxidative rearrangement including two Baeyer-Villiger oxidations.On the other hand, we have carried out the synthesis of chiral tetrahydrofuranyl-dioxolanes to test their ability as complexant agents of alcalin cations. Molecular modelling studies have revealed that these compounds show more affinity for divalent cations.Finally, we have synthesised chiral pyrrolidines as organocatalysts in intramolecular oxo-Michael cyclisations for the enantioselective synthesis of tetrahydropyrans. By means of this methodology, we have reported for the first time the synthesis of 2,2-disubstituted and 2,2,6,6-tetrasubstituted tetrahydropyrans with good yields and moderate to good enantioselectivities using commercial or easily obtained pyrrolydine-type organocatalysts.