Búsqueda de biomarcadores pronósticos y terapéuticos en el carcinoma pulmonar de células escamosas. Correlación clínico-patológica

Abstract

[ES] Recientes investigaciones en el campo de la genética tumoral y en el estudio de nuevos biomarcadores oncológicos, ponen de manifiesto que el carcinoma pulmonar de células escamosas (CPCE) es una neoplasia biológicamente muy heterogénea en cuanto a sus características moleculares, respuesta terapéutica y pronóstico de los pacientes. Se ha acumulado una gran cantidad de información sobre los biomarcadores predictivos en el carcinoma pulmonar de célula no pequeña (CPCNP). La mayoría de ellos se han identificado en el subtipo histológico de adenocarcinoma (ADC). En este sentido, las alteraciones a nivel del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y los reordenamientos de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) merecen especial atención por su significado terapéutico. Se estima que uno de cada tres pacientes con histología ADC se benefician de este tipo de tratamientos, evitando recaídas precoces y mejorando la supervivencia global del paciente. Sin embargo, la aplicación de terapias moleculares dirigidas al CPCE en el entorno clínico es muy limitado, convirtiéndose en una de las principales áreas de enfoque en la investigación. Para este subtipo histológico, la inmunoterapia genera en la actualidad una nueva esperanza y se está aplicado con éxito en algunos pacientes. Aunque los pacientes con terapia de PCI pueden lograr una supervivencia global (SG) a largo plazo, los mecanismos subyacentes a la resistencia y/o sensibilidad frente al bloqueo PD-L1/PD-1 actualmente no se conocen bien, existiendo la necesidad inminente de identificar nuevos biomarcadores capaces de predecir con precisión la respuesta a la inmunoterapia en este tipo de pacientes. El perfil de expresión génica (GEP), es una herramienta interesante para la identificación de nuevos marcadores genéticos, que permite el estudio de varios miles de genes específicos de forma simultánea. En el caso concreto del cáncer de mama, las herramientas basadas en análisis de GEP como PAM50® (Prosigna; NanoString Technologies, Seattle, WA) y Oncotype DX® (RS; Genomic Health, Redwood City, CA), se han establecido de forma rutinaria en la práctica clínica y resultan fundamentales como predictores de recaídas tempranas, posicionándose como una importante herramienta para identificar biomarcadores asociados al pronóstico y tratamiento de pacientes con diferentes tipos de neoplasias, incluido el CPCE. La identificación de estas moléculas permitirá un protocolo más rápido, barato y preciso en la toma de decisiones para un tratamiento personalizado del CPCE. Ante estos antecedentes, en el presente trabajo doctoral nos hemos planteado los siguientes objetivos: 1. Profundizar en el conocimiento de la heterogeneidad genética/genómica del carcinoma pulmonar de células escamosas (CPCE) a nivel intratumoral, buscando identificar aquellas alteraciones implicadas en pronóstico y/o en la respuesta al tratamiento mediante la identificación de los diferentes clones de células tumorales presentes en el tumor con técnicas de FISH multicolor, análisis del número de copias de secuencias de DNA (CVN) y perfiles de expresión mediante arrays de alta densidad. 2. Identificar las alteraciones cromosómicas más frecuentes y los patrones de evolución clonal a nivel intratumoral en el CPCE, así como la posible correlación con las características clínico-biológicas e histopatológicas de la enfermedad con influencia significativa en la SG de una serie larga de pacientes. 3. Analizar el perfil de la expresión diferencial de genes involucrados en la compleja interacción entre el tumor, el microambiente y la respuesta inmunitaria en pacientes con CPCE, lo que podría permitir conocer los mecanismos de evasión inmunitaria. 4. Establecer las posibles asociaciones existentes entre las alteraciones individuales de cada cromosoma y gen estudiado y los patrones de expresión encontrados, con el comportamiento clínico-biológico de la enfermedad y respuesta al tratamiento, con especial énfasis en la identificación de la expresión anómala de genes que nos permitan pre deccir la respuesta al tratamiento en pacientes CPCE que hayan recibido inmunoterapia. 5. Diseñar un algoritmo genómico que nos permita predecir la respuesta a la terapia anti-PD-L1 en el momento del diagnóstico y validarlo en una serie independiente de pacientes con CPCE tratados con inmunoterapia.