Implicación de promotores y transportadores de aniones orgánicos de las familias OATP y ABC en patología, toxicología y terapia antitumoral

Abstract

[ES] En los hepatocitos, los procesos de captación desde la sangre portal de fármacos y toxinas, así como de numerosos compuestos endógenos como ácidos biliares (ABs) y bilirrubina están mediados por diversas familias de transportadores. Entre ellas, la más importante por sus implicaciones y número de miembros es la familia de proteínas OATP (Organic Anion Transporting Polypeptide) codificadas por los genes SLCO. Por otra parte, la expulsión de sustancias orgánicas mediante transporte activo primario a la bilis en situaciones fisiológicas, o de vuelta hacia la sangre cuando su salida hacia la bilis está dificultada en situaciones de colestasis se debe en gran medida a miembros de la superfamilia de proteínas ABC (ATP-Binding Cassette). Un mejor conocimiento de estos procesos puede ser de gran utilidad para la manipulación farmacológica de la vectorización de fármacos, para prevenir la captación o mejorar la eliminación de tóxicos, o para comprender la etiopatogenia de trastornos relacionados con la dinámica de sustancias endógenas que son sustratos de estos transportadores. Aprovechando la analogía de la metodología necesaria para su estudio, el conocimiento de estos sistemas de transporte por parte de nuestro grupo de investigación, y la actualidad de diversas cuestiones pendientes de respuesta en este campo, nos planteamos como objetivo general de esta Tesis Doctoral profundizar en el estudio del papel que juegan estas proteínas y los mecanismos que regulan su expresión en diferentes aspectos de la Fisiología, la Fisiopatología y la Farmacología. Este objetivo general engloba los siguientes tres objetivos parciales que nos fuimos planteando a lo largo del periodo de formación predoctoral: Objetivo 1º: Investigar la capacidad de varios derivados de ABs para inhibir la captación mediada por proteínas de la familia OATP. El interés de este objetivo era evaluar la utilidad de bloqueantes de transportadores OATP como antídotos en casos de consumo accidental de toxinas captadas por estas proteínas. Un ejemplo es la faloidina presente en setas venenosas, como la Amanita phalloides. Objetivo 2º: Investigar el papel de transportadores ABC en la etiopatogenia del síndrome respiratorio neonatal asociado a la hipercolanemia materna que acompaña a la colestasis de la embarazada. Objetivo 3º: Investigar los mecanismos que controlan la sobreexpresión de proteínas ABC y que reducen la respuesta de las células de cáncer de colon a la quimioterapia. Como fármaco modelo se eligió el cisplatino y los estudios se centraron en la proteína ABCC2, que se cree que juega un papel importante en la resistencia a este citostático.

[EN] In hepatocytes, the processes of uptake from the portal blood of drugs and toxins as well as numerous endogenous compounds such as bile acids (ABs) and bilirubin are mediated by different families of transporters. Among them, the most important for its implications and membership is a family of proteins OATP (Organic Anion Transporting Polypeptide) genes encoded by the SLCO. By Moreover, the removal of organic substances by active transport primary in physiological bile or back into the blood when his departure to the bile is impaired in situations of cholestasis is largely due to members proteins of the superfamily of ABC (ATP-Binding Cassette). A better understanding of these processes can be very useful for pharmacological manipulation of the vectorization of drugs to prevent uptake or enhance the removal of toxins, or to understand the pathogenesis of disorders related to the dynamics of endogenous substances that are substrates of these transporters. Drawing on the analogy of the methodology for their study, Knowledge of these transport systems by our group research and present a number of issues unanswered in this field, we consider the general objective of this Doctoral Thesis deepen to study the role of these proteins and the mechanisms that regulate their expression in different aspects of Physiology, Pathophysiology and Pharmacology. This overall objective includes the following three sub-goals that we went raising over predoctoral training period: Objective 1: To investigate the ability of various derivatives of ABs to inhibit mediated uptake by OATP family proteins. The interest of this objective was evaluate the usefulness of OATP transporter blockers as antidotes in cases accidental consumption of toxins captured by these proteins. An example is the phalloidin present in poisonous mushrooms such as Amanita phalloides. Objective 2: To investigate the role of ABC transporters in the pathogenesis of neonatal respiratory syndrome associated with maternal hipercolanemia accompanying cholestasis of pregnancy. Objective 3: To investigate the mechanisms that control protein overexpression ABC and reduce the response of colon cancer cells to chemotherapy. Was chosen as a model drug cisplatin and the studies focused on protein ABCC2, which is believed to play an important role in resistance to the cytostatic.