Función del complejo Cdk1-ciclina B1 en la excitotoxicidad

Abstract

[ES]Una característica fundamental de las neuronas, células post-mitóticas, es que su supervivencia depende de la contínua degradación de la ciclina mitótica B1, proteína de ciclo celular que se acumula en áreas cerebrales dañadas de pacientes que han sufrido la enfermedad de Alzheimer o un infarto cerebral. La degradación de ciclina B1 tiene lugar en el proteasoma tras la ubiquitinación por parte del complejo promotor de la anafase ciclosoma (APC/C)-Cdh1, una E3 ubiquitina ligasa muy activa en neuronas. Sin embargo, durante un daño excitotóxico, el complejo APC/C-Cdh1 se inactiva, causando la estabilización y la acumulación de ciclina B1 y la muerte neuronal por un mecanismo aún desconocido.

Nosotros describimos, por primera vez, que la estimulación de los receptores de glutamato induce la acumulación de la ciclina B1 en la mitocondria, que activa la Cdk1 formándose el complejo Cdk1-ciclinaB1. Éste complejo fosforila a Bcl-xL, que se disocia de la subunidad beta de la F1Fo-ATP sintasa, provocando su inhibición; lo que induce hiperpolarización mitocondrial y, en consecuencia, el estrés oxidativo responsable de la disfunción del complejo I y el fallo energético que culminan en la muerte neuronal excitotóxica.

La cascada de señalización aquí descrita, ha permitido identificar nuevas dianas moleculares para, en un futuro, poder establecer nuevas vías de actuación terapéuticas en desórdenes neurológicos que cursan con excitotoxicidad, tales como el ictus o la enfermedad de Alzheimer.