Anticuerpos conjugados a fármacos frente a receptores ERBB: nuevas indicaciones y mecanismos de resistencia

Abstract

[ES]El sistema de receptores ERBB y sus ligandos juega un papel primordial en la señalización celular, por lo que su desregulación tiene una fuerte implicación en la aparición de patologías, como la oncogénesis. Por ello, estas proteínas constituyen importantes dianas terapéuticas, cuya inhibición ha demostrado ser una estrategia poderosa a la hora de manejar distintos tipos de cáncer. Un ejemplo que ha marcado un punto de inflexión en el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama HER2+ es trastuzumab y, más recientemente, trastuzumab-emtansina o T-DM1. Este último consiste en un anticuerpo conjugado a fármaco, una clase moléculas complejas que utilizan la alta especificidad de los anticuerpos para dirigir agentes citotóxicos muy potentes a células tumorales, y que se presentan como una estrategia muy prometedora para múltiples tipos de cáncer. Sin embargo, existen limitaciones en estos tratamientos. Por un lado, en patologías en las que el uso de terapias dirigidas está ampliamente extendido, como es el caso de cáncer de mama HER2+, con frecuencia surgen resistencias al tratamiento. Por otro lado, existen patologías en las que el uso de terapias dirigidas aún no está tan arraigado, debido en parte a la falta de dianas terapéuticas adecuadas contra las que dirigir un ADC. Algunos ejemplos son el carcinoma de ovario o el carcinoma renal de células claras avanzado que, a pesar de los progresos en cirugía y tratamiento, siguen siendo enfermedades incurables. En este trabajo se han abordado algunos aspectos relacionados con los tratamientos dirigidos basados en anticuerpos conjugados a fármacos (ADCs), como la aparición de resistencias o la selección de dianas moleculares adecuadas. (I) Se describe un mecanismo de resistencia a un ADC aprobado para el tratamiento del cáncer de mama HER2+ metastásico (T-DM1). (II) Por otro lado, se propone una nueva indicación de T-DM1 en otras patologías con sobreexpresión de HER2, como algunos carcinomas de ovario. (III) Finalmente, utilizando modelos de carcinoma renal de células claras, se sugiere una estrategia terapéutica basada en el uso de ligandos de receptores ERBB como dianas de ADCs.