Nuevas aproximaciones en el estudio de la ruta autofágica en cáncer colorrectal

Abstract

[ES]El cáncer colorrectal (CCR) es un tumor con elevada incidencia y prevalencia. Se ha descrito que síndromes bien caracterizados como la poliposis adenomatosa familar (PAF) y el cáncer colorrectal no polipósico (HNPCC) conllevan al desarrollo del CCR. En el progreso de este tipo de tumor se generan diferentes zonas hipóxicas. Éstas zonas se constituyen de células que se encuentran bajo esta situación de estrés y activan diferentes vías de señalización que permiten la supervivencia de las células. Uno de los mecanismo que se activan es la autofagia. Este proceso puede favorecer la preservación de la energía y nutrientes a través del reciclaje de proteínas, evitando la muerte celular, lo que conlleva a la progresión tumoral. Teniendo en cuanta estos antecedentes, nos planteamos como hipótesis de nuestro trabajo que el proceso de autofagia podría estar relacionado con el desarrollo del CCR, por lo que puede ser considerado como una diana terapéutica para esta enfermedad. Por lo cual, nos planteamos como objetivos analizar si variantes ubicadas en diferentes genes relacionados con la autofagia podrían predisponer a padecer PAF, HNPCC y CCR esporádico. Analizar el efecto de las condiciones de hipoxia tanto físicas como generadas químicamente pueden alterar la proliferación, así como la modificación de la autofagia en células derivadas de tumores colorrectales, y por último analizar el efecto de diferentes fármacos antitumorales al ser expuestos a mimetizadores de hipoxia tanto en la viabilidad como en la modificación de la autofagia en células derivadas de tumores colorrectales. Para poder realizar estos objetivos se seleccionaron 468 pacientes diagnosticados con PAF, HNPCC y CCR esporádico y se realizó la técnica por sondas tacqman para obtener la distribución alélica y genotípica de esta población.Posteriormente estas fueron comparadas con una población control constituida por 264 individuos. Para la exposición a condiciones hipóxicas se utilizaron dos líneas de CCR, HCT116 y HT29. Para observar el efecto de la combinación de fármacos antitumorales se utilizaron las siguientes moléculas: Deferoxamina (DFO), metformina, Decitabina, cloroquina, Panobinostat y paclitaxel. El estudio de polimorfismos en genes implicados en autofagia nos sugiere que estas variantes genéticas no modifican el incremento de la susceptibilidad a desarrollar PAF, HNPCC y CCR esporádico. Nuestros resultados muestran que el DFO puede mimetizar las condiciones hipóxicas generadas de forma física al minimizar la concentración de oxígeno aL 1%. El estudio sobre el mecanismo de autofagia indica que las células tumorales inducen el proceso autofágico de la misma manera en las dos condiciones de hipoxia. Por último, la combinación de fármacos generan mayor actividad antiproliferativa, por lo cual pueden ser utilizados como futuros tratamientos terapéuticos para este tipo de tumor.