New insights into plasma cell differentiation and unfolded protein response in multiple myeloma: role of DEPTOR and IRE1

Abstract

[ES]La transición de células B (CB) a células plasmáticas (CP) implica profundas modificaciones transcripcionales que dan como resultado el fenotipo de CP, caracterizado por una capacidad de supervivencia a largo plazo, y la producción y secreción de anticuerpos. Los defectos en el desarrollo de las CP pueden provocar enfermedades graves. De hecho, la interrupción del proceso de diferenciación de la CB, como consecuencia de mutaciones en factores clave en su maduración, se ha asociado con la transformación maligna de las CB. Aunque el conocimiento de las bases moleculares que regulan la formación de la CP ha avanzado en los últimos años, muchos de los mecanismos implicados en el mantenimiento de las CP de larga duración, que son las células que se acumulan anormalmente en la medula ósea de los pacientes con MM, son aún desconocidos. Profundizar en el conocimiento de los factores implicados en la maduración de las CP podría ayudarnos a comprender la patogenia del MM y, por tanto, brindar nuevas perspectivas para el desarrollo de estrategias terapéuticas más efectivas que ayuden a bloquear la actividad tumoral de las CP en el MM. En un análisis previo de expresión génica mediante microarrays, habíamos observado que el ARNm que codifica DEPTOR e IRE1 estaba sobreexpresado en las CP normales y en las células del mieloma múltiple (MM) en comparación con los linfocitos B normales. Por este motivo, planteamos la hipótesis de que la expresión variable de las proteínas DEPTOR e IRE1 podría contribuir a inducir diferentes estados de maduración de las células del MM. DEPTOR es un inhibidor de mTOR que está sobreexpresado en los MM con translocaciones de CCND1 o CCND3, o MAF o MAFB. En estas células, se observó que se necesitaba una alta expresión de DEPTOR para mantener la activación de PI3K y AKT, y que la reducción de los niveles de DEPTOR conducía a la apoptosis. Sin embargo, no se ha descrito el posible papel de DEPTOR en la maduración de la CP. Se ha demostrado que el sensor de estrés en el retículo endoplásmico, IRE1, es necesario durante la diferenciación temprana y tardía de las CB. Por un lado, es fundamental en la etapa de células pro-B para la recombinación de los segmentos V(D)J de los genes de las inmunoglobulinas, y por otro lado, se ha demostrado que IRE1 es indispensable para la diferenciación terminal de la CB en CP a través de la activación de XBP1. En los últimos años, se ha descubierto que numerosos microRNAs participan en la maduración de las CB. Este hecho nos llevó a pensar que la expresión tanto de DEPTOR como de IRE1 también podría estar regulada a nivel postranscripcional por microRNAs. Además de participar en la maduración de la CP, también se ha demostrado que IRE1 es capaz de degradar algunos ARNm de una manera diferente a como lo hace con XBP1. Este mecanismo conocido como “regulated IRE1-dependent decay (RIDD)” puede depender de la naturaleza de los estímulos de estrés y del tejido donde se produzca. Diferentes investigaciones sugieren que aún quedan muchas dianas de RIDD por identificar. En las células de mieloma, la única diana de RIDD que se ha identificado es el ARNm de BLOC1S1. Nuestra hipótesis era que podrían existir muchas otras dianas RIDD en el MM y que algunas de ellas podrían regular la supervivencia o proliferación de las células del MM.