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Título
Role of HRas and NRas in murine lung development and neonatal survival
Autor(es)
Director(es)
Materia
Tesis y disertaciones académicas
Universidad de Salamanca (España)
Tesis Doctoral
Academic dissertations
Proteínas ras
Embriología
Respiración
Clasificación UNESCO
2409.01 Embriología
2403 Bioquímica
2411.17 Fisiología de la Respiración
Fecha de publicación
2021
Resumen
[ES]Las GTPasas Ras controlan rutas de señalización implicadas en proliferación, migración, muerte
y supervivencia celular, Actúan como interruptores moleculares, alternando entre una
conformación inactiva (unido a GDP) y activa (unido a GTP), estando este proceso altamente
regulado por proteínas activadoras de la actividad GTPasa intrínseca de Ras (GAPs, reguladores
negativos), y factores de intercambio de nucleótidos de guanosina (GEFs, reguladores positivos).
De entre las más de 150 GTPasas conocidas, la subfamilia de GTPasas Ras canonicas está
constituida por HRas, NRas, y por las dos variantes Kras4A y Kras4B. A pesar de la gran
homología, no son funcionalmente redundantes. Solo la pérdida individual de Kras4B, o la
eliminación combinada de HRas y NRas junto con una haploinsuficiencia de Kras produce
letalidad embrionaria. Sin embargo, hemos observado que la eliminación conjunta de HRas y
NRas provocaba un aumento significativo de la letalidad perinatal, asociada con insuficiencia
respiratoria. En esta Tesis Doctoral se ha llevado a cabo un análisis detallado de los modelos
murinos knockouts (KO) para HRas y/o NRas con el fin de evaluar la especificidad o redundancia
funcional de las dos GTPasas canónicas durante el desarrollo embrionario del pulmón [EN]Ras GTPases are pivotal signal transduction molecules regulating cellular differentiation,
proliferation, migration, apoptosis, and survival. They act as molecular switches by cycling
between an inactive (GDP-bound) and active (GTP-bound) conformation in a process tightly
modulated by GTPase activating proteins (GAPs, negative regulators) and Guanosine Exchange
Factors (GEFs, positive regulators). Among the more than 150 known small GTPases, the
canonical Ras subfamily includes HRas, NRas, as well as the two splicing isoforms, KRas4A and
KRas4B. Despite their high similarity, the different Ras isoforms are not functionally redundant.
Only the individual lack of KRas4B or the combined removal of HRas and NRas together with
KRas haploinsufficiency result in embryonic lethality. Interestingly, we observed that
HRas/NRas-devoid animalsshowed a significantly higher-than-expected mortality rate during the
first hours after birth that was associated to severe respiratory distress. This dissertation presents
an extensive analysis of knockout (KO) mouse models for HRas and/or NRas with an aim at
uncovering specific or redundant functionalities of these two canonical Ras GTPases in lung
embryonic development.
URI
DOI
10.14201/gredos.148393
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