Role of HRas and NRas in murine lung development and neonatal survival

Abstract

[ES]Las GTPasas Ras controlan rutas de señalización implicadas en proliferación, migración, muerte y supervivencia celular, Actúan como interruptores moleculares, alternando entre una conformación inactiva (unido a GDP) y activa (unido a GTP), estando este proceso altamente regulado por proteínas activadoras de la actividad GTPasa intrínseca de Ras (GAPs, reguladores negativos), y factores de intercambio de nucleótidos de guanosina (GEFs, reguladores positivos). De entre las más de 150 GTPasas conocidas, la subfamilia de GTPasas Ras canonicas está constituida por HRas, NRas, y por las dos variantes Kras4A y Kras4B. A pesar de la gran homología, no son funcionalmente redundantes. Solo la pérdida individual de Kras4B, o la eliminación combinada de HRas y NRas junto con una haploinsuficiencia de Kras produce letalidad embrionaria. Sin embargo, hemos observado que la eliminación conjunta de HRas y NRas provocaba un aumento significativo de la letalidad perinatal, asociada con insuficiencia respiratoria. En esta Tesis Doctoral se ha llevado a cabo un análisis detallado de los modelos murinos knockouts (KO) para HRas y/o NRas con el fin de evaluar la especificidad o redundancia funcional de las dos GTPasas canónicas durante el desarrollo embrionario del pulmón

[EN]Ras GTPases are pivotal signal transduction molecules regulating cellular differentiation, proliferation, migration, apoptosis, and survival. They act as molecular switches by cycling between an inactive (GDP-bound) and active (GTP-bound) conformation in a process tightly modulated by GTPase activating proteins (GAPs, negative regulators) and Guanosine Exchange Factors (GEFs, positive regulators). Among the more than 150 known small GTPases, the canonical Ras subfamily includes HRas, NRas, as well as the two splicing isoforms, KRas4A and KRas4B. Despite their high similarity, the different Ras isoforms are not functionally redundant. Only the individual lack of KRas4B or the combined removal of HRas and NRas together with KRas haploinsufficiency result in embryonic lethality. Interestingly, we observed that HRas/NRas-devoid animalsshowed a significantly higher-than-expected mortality rate during the first hours after birth that was associated to severe respiratory distress. This dissertation presents an extensive analysis of knockout (KO) mouse models for HRas and/or NRas with an aim at uncovering specific or redundant functionalities of these two canonical Ras GTPases in lung embryonic development.