Unraveling the Biological Determinants of the Origin, Clonal Evolution and Therapeutic Vulnerabilities of del(11q) Chronic Lymphocytic Leukemia through Genome-Editing Approaches

Abstract

[ES] Profundizar en los determinantes biológicos causantes de la iniciación, progresión y evolución clonal de la LLC con del(11q), así como explorar nuevas vulnerabilidades terapéuticas en este subgrupo de pacientes, mediante la combinación de técnicas de secuenciación masiva, modelos in vitro isogénicos editados mediante CRISPR/Cas9, modelos de xenotrasplante murino in vivo y cultivos ex vivo de células primarias de LLC. Para ello Analizar la presencia de mutaciones génicas y alteraciones cromosómicas en progenitores hematopoyéticos CD34+de pacientes de LLC para determinar el estadio de maduración. Determinar el perfil mutacional de los enfermos de LLC con del(11q) para identificar patrones preferentes de concurrencia o mutual exclusividad con relevancia clínica. Generar modelos isogénicos de LLC que reproduzcan la biología de la del(11q) y/o mutaciones de pérdida de función asociadas en los genes ATM, TP53 o BIRC3 mediante el sistema de edición genómica CRISPR/Cas9. Evaluar el impacto funcional de la pérdida monoalélica y bialélica de ATM en la LLC con del(11q) a nivel de señalización en respuesta a daño en el ADN e identificar potenciales vulnerabilidades terapéuticas de este subgrupo de pacientes basadas en letalidad sintética. Caracterizar el impacto biológico de la concurrencia de alteraciones monoalélicas y bialélicas en los genes ATM y TP53 en la LLC con del(11q) a nivel in vitro e in vivo. Dilucidar el efecto biológico de la pérdida de BIRC3 mediada por del(11q) y/o mutaciones de pérdida de función de BIRC3 en la señalización de NF-κB y en la desregulación de la apoptosis.