Resumen de tesis. Papel de ARMS/Kidins220 en la generación y modulación del dolor

Abstract

[ES] El dolor es un mecanismo fisiológico que actúa como alarma para protegernos de un daño en nuestro organismo. Sin embargo, cuando el dolor se alarga más allá de la lesión, ya sea potencial o real, pierde esa característica protectora en el individuo convirtiéndose en una patología. Esto es perjudicial tanto para la persona como para la sociedad en la que vive, ya que el deterioro emocional y las consecuencias económicas y sociales derivadas del dolor crónico son muy importantes. Hoy en día se conocen un gran número de receptores, sustancias endógenas secretables (ATP, bradiquina, serotonina, NGF, etc) y ligandos externos, que son capaces de activar las vías nociceptivas. Sin embargo, los mecanismos subyacentes de modulación son, en muchos casos, una incógnita. Es esencial conocer los procesos que regulan el dolor y la nocicepción para identificar dianas terapéuticas. De esta forma, se podrán obtener fármacos más eficaces y/o con menos efectos secundarios que los que actualmente se utilizan en clínica. La relevancia de la vía NGF/TrkA, como una vía clave en la iniciación del dolor, se ha puesto de manifiesto en distintos estudios. Ejemplos relevantes de esto son la inducción de hiperalgesia por inyección intradérmica de NGF en humanos (Pincelli et al., 1997) o los datos obtenidos de análisis genéticos de pacientes con HSAN IV y V, que han identificado mutaciones en TRKA y NGF como responsables de la insensibilidad al dolor que caracteriza estos síndromes (Bickel et al., 2002; Einarsdottir et al., 2004; Low et al., 1978). Además, el modelo de ratón TrkAP782S, donde se ha mutado el gen trkA para originar un cambio de aminoácido en la proteína, tiene como consecuencia una hiperactivación del receptor TrkA, que se traduce en hipersensiblidad al dolor térmico e inflamatorio (Yu et al., 2011, 2014). Además, otro modelo de ratón con una mutación que altera la ubiquitinación del receptor y, por tanto, su internalización, también muestra un fenotipo similar (Kiris et al., 2014). De este modo, NGF es una de las potenciales dianas para el tratamiento del dolor y contra el que ya se han generado anticuerpos monoclonales como terapia analgésica. En los ensayos clínicos llevados a cabo, se ha observado una disminución del dolor en pacientes con osteoartrosis de rodilla tratados con estos anticuerpos (Lane et al., 2010), aunque todavía no han sido aprobados debido a la aparición de efectos secundarios. Si bien es cierto que los mecanismos promovidos por la señalización mediada por TrkA en la supervivencia y diferenciación neuronal han sido ampliamente analizados, poco se conoce sobre aquellos implicados en la nocicepción. Por ejemplo, el papel de ARMS/Kidins220 como proteína adaptadora fundamental para la correcta señalización de los receptores Trk en el desarrollo dendrítico y plasticidad cerebral está bien establecido (Chen et al., 2012; Neubrand et al., 2012). Sin embargo, todavía no existen estudios sobre la posible implicación de ARMS en el dolor por lo que creímos que sería interesante estudiar esta proteína dentro del contexto de la nocicepción. Así, nos planteamos dos objetivos fundamentales en este trabajo de Tesis doctoral: i) Estudiar el posible papel de la proteína ARMS/Kidins220 en la nocicepción mediada por el eje NGF/TrkA mediante la generación de un ratón knock-down (ARMS KD) para ARMS/Kidins220, exclusivamente en neuronas que expresan el receptor TrkA. ii) Identificar los mecanismos en los que ARMS está implicado en la nocicepción mediada por las células que expresan TrkA. A lo largo de la realización de esta tesis surgieron dos observaciones clave que fueron muy importantes para poder ayudar a ampliar nuestra hipótesis y objetivos. El primero fue un trabajo realizado por nuestro laboratorio donde describimos que la reducción de la proteína ARMS favorece la secreción regulada de BNDF mediada por neurotrofinas (López-Benito, 2018). El segundo, fue la observación de la interacción de ARMS con el canal TRPV1, que es clave en la nocicepción mediada por calor e inflamación, tanto en nuestro laboratorio como en el trabajo publicado por Peter y colaboradores (Peter, 2017) Todo esto hizo que nos propusiéramos otros dos nuevos objetivos: iii) Analizar, mediante una aproximación genética, el posible papel de BDNF en el fenotipo observado en el animal ARMS KD. iv) Establecer la conexión entre ARMS y TRPV1 en la nocicepción.