Papel de los receptores serotonérgicos en la regulación vascular renal en ratas diabéticas

Abstract

[ES]El riñón está inervado por nervios simpáticos postganglionares que afectan a la vasculatura renal, y, por tanto, contribuyen a la homeostasis cardiovascular. Algunos estudios han relacionado el aumento de la actividad nerviosa simpática renal con el desarrollo, mantenimiento y agravamiento de enfermedades que cursan con alteraciones cardiovasculares, como es la diabetes mellitus (DM). Una de las sustancias endógenas que influye sobre la regulación de la homeostasis cardiovascular es la 5-hidroxitriptamina (5-HT o serotonina). Las concentraciones de serotonina y su respuesta cardiovascular, están alteradas en pacientes diabéticos; esto sugiere una posible relación entre las acciones de esta neurohormona y el desarrollo de las complicaciones cardiovasculares. En este trabajo nos planteamos determinar si 5-HT modula la neurotransmisión simpática renal, estableciendo el perfil farmacológico de los receptores serotonérgicos en la regulación vascular renal en la diabetes experimental. Para ello, se utilizaron ratas Wistar diabéticas (aloxano 150 mg/kg, subcutáneo). Tras 28 días, los animales se anestesiaron con pentobarbital sódico (60 mg/kg, intraperitoneal) y se prepararon para la autoperfusión in situ del riñón, midiendo presión arterial sistémica, frecuencia cardíaca y presión de perfusión renal (PPR). La estimulación eléctrica de los nervios simpáticos renales (12,5±2,5 V; 1 ms; 2, 4 y 6 Hz) originó incrementos () de PPR frecuencia-dependientes. 5-HT (agonista de 5-HT1/2/3/4/5/6/7) y 5-CT (agonista de 5-HT1/5/7) (0,0125-0,4 μg/kg; 0,1-1 μg/kg; intraarterial, respectivamente) disminuyeron PPR obtenidos por estimulación eléctrica de los nervios periarteriales renales, mientras que la administración intraarterial de los agonistas α-metil-5-HT (5-HT2), 1-PBG (5-HT3), cisaprida (5-HT4) y AS-19 (5-HT7) (0,4 μg/kg para cada agonista) no modificó dichos PPR. La administración intravenosa de SB699551 (1 mg/kg), antagonista de receptores 5HT5, no originó cambios en la respuesta inhibidora inducida por 5-CT. Por otro lado, 5-HT no modificó PPR producidos por administración intraarterial de noradrenalina exógena (0,05-0,4 μg/kg). Estos resultados evidencian una actividad noradrenérgica exacerbada en diabetes y que la activación presináptica del receptor 5-HT1 inhibe significativamente la actividad simpática y sus consecuentes efectos vasopresores en el riñón autoperfundido in situ de ratas diabéticas. La activación 5-HT1 supone una posible diana terapéutica en patologías como la DM, que cursen con hiperactividad simpática, reduciendo las complicaciones cardiovasculares asociadas

[EN]The kidney is innervated by postganglionic sympathetic nerves that regulate the renal vasculature and, thus, contribute to cardiovascular homeostasis. Some studies have related the increase in renal sympathetic nerve activity with the development, maintenance and aggravation of diseases that occur with cardiovascular alterations, such as diabetes mellitus (DM). One of the endogenous substances that influences the regulation of cardiovascular homeostasis is 5-hydroxytryptamine (5-HT or serotonin). Serotonin concentrations, and its cardiovascular response, are altered in diabetic patients; this suggests a possible relationship between the actions of this neurohormone and the development of cardiovascular complications. In this work, we determined whether 5-HT modulates renal sympathetic neurotransmission, establishing the pharmacological profile of serotonergic receptors in renal vascular regulation in experimental diabetes. To do so, Wistar diabetic rats (alloxan 150 mg/kg, subcutaneous) were utilized. After 28 days, the animals were anesthetized with sodium pentobarbital (60 mg/kg, intraperitoneal) and prepared for the in situ autoperfusion of the kidney, measuring systemic arterial pressure, heart rate, and renal perfusion pressure (PPR). Electrical stimulation of the renal sympathetic nerves (12.5±2.5 V; 1 ms; 2, 4, and 6 Hz) caused frequency-dependent increases () in PPR. 5-HT (5-HT1/2/3/4/5/6/7 agonist) and 5-CT (5-HT1/5/7 agonist) (0.0125-0.4 μg/kg; 0.1-1 μg/kg; intraarterial, respectively) decreased PPR obtained by electrical stimulation of renal periarterial nerves, while intraarterial administration of the α-methyl-5-HT (5-HT2) agonists, 1-PBG (5-HT3), cisapride (5-HT4) and AS-19 (5-HT7) (0.4 μg/kg for each agonist) did not modify these PPR. Intravenous administration of SB699551 (1 mg/kg), a 5HT5 receptor antagonist, did not cause changes in the inhibitory effect of 5-CT. On the other hand, 5-HT did not modify PPR produced by intraarterial administration of exogenous norepinephrine (0.05-0.4 μg/kg). These results show an exacerbated noradrenergic activity in diabetes and that presynaptic activation of the 5-HT1 receptor significantly inhibits sympathetic activity and its consequent vasopressor effects in the in situ autoperfused kidney of diabetic rats. 5-HT1 activation might be a possible therapeutic target in pathologies, such as DM, that occur sympathetic hyperactivity, reducing associated cardiovascular complications.