Estudio clínico y genético del linfoma del sistema nervioso central primario

Abstract

[ES]INTRODUCCIÓN: el linfoma del sistema nervioso central primario (LSNCP) es una variante extraganglionar del linfoma no Hodgkin que representa el 4% de las neoplasias primarias del SNC intracraneales y hasta un 6% de los linfomas extranodales. Aunque se ha asociado con diferentes formas de inmunosupresión, en la actualidad, la incidencia está aumentando en individuos inmunocompetentes, especialmente en los de mayor edad. La presentación clínica varía según la región del SNC afectada. Ante la sospecha de un LSNCP es fundamental realizar un diagnóstico histológico completo, y descartar la presencia de linfoma a otros niveles. La RM cerebral es la técnica de imagen recomendada para establecer el diagnóstico de sospecha y llevar a cabo el seguimiento de la enfermedad. El diagnóstico de confirmación es anatomopatológico, a partir de la muestra obtenida mediante biopsia estereotáctica. Según los marcados inmunohistoquímicos la mayor parte de los LSNCP son de tipo célula B activada (ABC). Los estudios de secuenciación del ADN han identificado que el LSNCP tiene un perfil de mutaciones somáticas propio. Una de las mutaciones más frecuente es la del gen MYD88. A pesar de que en los últimos años se ha prolongado la supervivencia de estos pacientes, el pronóstico de la enfermedad sigue siendo muy desfavorable. El tratamiento varía en función de la edad y las comorbilidades del paciente, de manera que solo los pacientes menores de 65-70 años y con buen estado general se beneficiarán de esquemas quimioterápicos intensivos que son los que consiguen mejores resultados. OBJETIVOS: describir las características clínicas de una serie de pacientes diagnosticados de LSNCP y analizar las mutaciones somáticas y translocaciones cromosómicas presentes en las muestras de tejido tumoral de los pacientes. Con todo ello, analizar el impacto de las variables clínicas y genéticas en la respuesta terapéutica y el pronóstico de los pacientes. MATERIAL Y MÉTODOS: se ha llevado a cabo un estudio descriptivo retrospectivo a partir de una cohorte de 46 pacientes diagnosticados de LSNCP en el CAUSA y el Belfast Health and Social Care Trust. Se han estudiado diferentes variables clínicas y genéticas (mutaciones somáticas y translocaciones cromosómicas). El análisis estadístico se ha llevado a cabo con el programa SPSS Statistics versión 26. RESULTADOS: la edad mediana de la muestra fue de 67 años con una incidencia prácticamente igual entre sexos (51% mujeres y 49% varones). La mayor parte de los pacientes (35%) tenían un ECOG 3 y más de la mitad (57%) pertenecían a la clase 2 de la escala pronóstica de la MSKCC. El estudio histológico y de inmunohistoquímica estableció que la totalidad eran linfomas difusos de células B grandes (LDCBG), expresando en el 94% de los casos marcadores de subtipo ABC. En la RM cerebral, la mitad presentaron una única lesión y la otra mitad afectación multifocal. La localización más frecuente (97%) fue el parénquima cerebral y dentro de él las regiones periventriculares (68%) seguidas por el lóbulo frontal (44%). El gen más frecuentemente mutado en nuestra serie fue MYD88 (25 pacientes) y la translocación más recurrente, la t(3;14) (6 pacientes). El 74% de los pacientes recibió un tratamiento quimioterápico intensivo y en 10 se consiguió consolidar la respuesta mediante un trasplante de progenitores hematopoyéticos autólogo (TPHA). Las recaídas llegaron a producirse en el 62% de los pacientes que habían alcanzado algún grado de respuesta con el tratamiento de primera línea. La supervivencia global (SG) a 5 años fue del 27,5% y la mediana de tiempo hasta la progresión (TTP) de los pacientes tratados fue de 15 meses. CONCLUSIONES: El LSNCP es una enfermedad poco frecuente, predominante en personas de edad avanzada y asociada a mal pronóstico. Los genes más frecuentemente mutados fueron MYD88, KMT2D y CD79B. No se encontraron asociaciones entre las alteraciones genéticas y la supervivencia de los pacientes. Los pacientes que alcanzaron mejores respuestas terapéuticas tras el tratamiento de primera línea tuvieron supervivencias más prolongadas. El tratamiento de consolidación con un TPHA se asoció a una mejoría significativa de la SG.

[EN]INTRODUCTION: Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) is an extranodal variant of non-Hodgkin lymphoma that accounts for 4% of primary intracranial CNS neoplasms and up to 6% of extranodal lymphomas. Although it has been associated with different forms of immunosuppression, the incidence is currently increasing in immunocompetent individuals, especially in the elderly. The clinical presentation varies depending on the region of the CNS affected. When a PCNSL is suspected, it is essential to carry out a complete histological diagnosis and rule out the presence of lymphoma at other levels. Brain MRI is the recommended imaging technique to establish a potential diagnosis of PCNSL and carry out the follow-up of the disease. Confirmation diagnosis is pathological, based on the sample obtained by stereotactic biopsy. According to immunohistochemistry markers, most PCNSL have a phenotype of active B cell (ABC). DNA sequencing studies have shown that PCNSL exhibits a particular profile of somatic mutations. One of the most frequent mutations is that of the MYD88 gene. Even though the survival of these patients has been improved in recent years, the prognosis of the disease remains very unfavorable. Treatment varies depending on the age and comorbidities of the patient, so that only patients under 65-70 years of age and in good general condition benefit from intensive chemotherapy schemes, which are the ones that achieve the best results. OBJECTIVES: to describe the clinical characteristics of a series of patients diagnosed with PCNSL and to analyze the somatic mutations and chromosomal translocations present in the tumor tissue samples of the patients. Finally, to study the impact of clinical and genetic variables on the therapeutic response and prognosis of patients. MATERIAL AND METHODS: A retrospective descriptive study was carried out on a cohort of 46 patients diagnosed with PCNSL at CAUSA and the Belfast Health and Social Care Trust. Different clinical and genetic variables (somatic mutations and chromosomal translocations) have been studied. The statistical analysis has been carried out with the program SPSS Statistics version 26. RESULTS: the median age of the sample was 67 years with an incidence very similar between the genders (51% women and 49% men). Most of the patients (35%) had an ECOG score of 3 and more than half (57%) belonged to class 2 of the MSKCC prognostic scale. The histological and immunohistochemical study established that all the cases were diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), expressing phenotypic markers of ABC subtype in 94% of the cases. In brain MRI, half of the patient presented a single lesion and the other half multifocal involvement. The most frequent location (97%) was the brain parenchyma and, within this, the periventricular regions (68%) followed by the frontal lobe (44%). The most frequently mutated gene in our series was MYD88 (25 patients) and the most recurrent translocation was t(3;14) (6 patients). Intensive chemotherapy treatment was given to 74% of the patients and in 10 patients the response was consolidated by autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT). Relapses occurred in 62% of the patients who had achieved some degree of response with first-line treatment. The 5-year overall survival (OS) was 27.5% and the median time to progression (TTP) for treated patients was 15 months. CONCLUSIONS: PCNSL is a rare disease associated with a poor prognosis, that has a higher incidence in elderly people. The most frequently mutated genes were MYD88, KMT2D and CD79B. No associations were found between genetic alterations and patient survival. Patients who achieved better therapeutic responses after first-line treatment had longer survivals. Consolidation treatment with a ASCT was associated with a significant improvement in OS.