The RasGrf family of mammalian guanine nucleotide exchange factors

Abstract

[ES]RasGrf1 y RasGrf2 son factores de intercambio de nucleótidos de guanina de mamíferos altamente homólogos que pueden activar GTPasas específicas de las familias Ras o Rho. Los genes RasGrf se expresan preferentemente en el sistema nervioso central, aunque la expresión específica de cualquiera de los locus también puede ocurrir en otros lugares. RasGrf1 es un gen con impronta y expresado paternamente que se expresa solo después del nacimiento. Por el contrario, RasGrf2 no presenta impronta y muestra un patrón de expresión más amplio. También se pueden detectar diversas isoformas de ambos genes en diferentes contextos celulares. Las proteínas RasGrf exhiben estructuras modulares compuestas por múltiples dominios que incluyen motivos CDC25H y DHPH responsables de promover el intercambio GDP/GTP en Ras o Rho GTPasas respectivamente. Los diversos dominios son esenciales para definir su actividad intercambiadora intrínseca y modular la especificidad de su actividad funcional para conectar diferentes señales con diversos efectores y respuestas celulares. A pesar de su homología, RasGrf1 y RasGrf2 muestran especificidad en una variedad de contextos de señalización relacionados con el crecimiento y la diferenciación celular, así como con la excitabilidad y respuesta neuronal o la plasticidad sináptica. Mientras que ambos RasGrfs son activables por receptores de glutamato, receptores acoplados a proteína G o cambios en la concentración de calcio intracelular, solo RasGrf1 es activado por LPA, AMPc, receptores Trk o cannabinoides. El análisis de varias cepas de ratones knockout ha descubierto una contribución funcional específica de RasGrf1 en procesos de memoria y aprendizaje, fotorrecepción, control del crecimiento postnatal y tamaño corporal y función de las células β pancreáticas y homeostasis de la glucosa. Para RasGrf2, se han descrito funciones específicas en la proliferación de linfocitos, las respuestas de señalización de células T y la linfomagénesis.

[EN]RasGrf1 and RasGrf2 are highly homologous mammalian guanine nucleotide exchange factors which are able to activate specific Ras or Rho GTPases. The RasGrf genes are preferentially expressed in the central nervous system, although specific expression of either locus may also occur elsewhere. RasGrf1 is a paternallyexpressed, imprinted gene that is expressed only after birth. In contrast, RasGrf2 is not imprinted and shows a wider expression pattern. A variety of isoforms for both genes are also detectable in different cellular contexts. The RasGrf proteins exhibit modular structures composed by multiple domains including CDC25H and DHPH motifs responsible for promoting GDP/GTP exchange, respectively, on Ras or Rho GTPase targets. The various domains are essential to define their intrinsic exchanger activity and to modulate the specificity of their functional activity so as to connect different upstream signals to various downstream targets and cellular responses. Despite their homology, RasGrf1 and RasGrf2 display differing target specificities and non overlapping functional roles in a variety of signaling contexts related to cell growth and differentiation as well as neuronal excitability and response or synaptic plasticity. Whereas both RasGrfs are activatable by glutamate receptors, G-protein-coupled receptors or changes in intracellular calcium concentration, only RasGrf1 is reported to be activated by LPA, cAMP, or agonist-activated Trk and cannabinoid receptors. Analysis of various knockout mice strains has uncovered a specific functional contribution of RasGrf1 in processes of memory and learning, photoreception, control of post-natal growth and body size and pancreatic β-cell function and glucose homeostasis. For RasGrf2, specific roles in lymphocyte proliferation, T-cell signaling responses and lymphomagenesis have been described.