C3G down-regulation enhances pro-migratory and stemness properties of oval cells by promoting an epithelial-mesenchymal-like process

Abstract

[SPA] Datos previos indicaron que la isoforma principal de C3G (RapGEF1) está altamente expresada en células progenitoras hepáticas (o células ovales) en comparación con hepatocitos maduros adultos, lo que sugiere que podría desempeñar un papel importante en la biología de las células ovales. En este trabajo hemos explorado la función de C3G en la regulación de las propiedades de las células ovales mediante el silenciamiento permanente del gen utilizando shRNAs. La reducción de C3G aumentó la capacidad migratoria e invasiva de las células ovales al promover una transición epitelial a mesenquimal (EMT) parcial. Esto probablemente se deba a un incremento de la expresión de ARNm de los factores de transcripción inductores de EMT, Snail1, Zeb1 y Zeb2, en células ovales con silenciación de C3G. Esta EMT está asociada con una mayor expresión de los marcadores de pluripotencia CD133 y CD44. Además, la disminución de C3G incrementó la capacidad clonogénica de las células ovales al potenciar su dispersión celular. Sin embargo, el silenciamiento de C3G no afectó la diferenciación de las células ovales hacia la línea de hepatocitos. Los estudios mecanísticos revelaron que la señalización de HGF/MET y su actividad proinvasiva estaban alteradas en células ovales con niveles bajos de C3G, mientras que la señalización de TGF-β estaba incrementada. En conjunto, estos datos sugieren que los niveles de C3G deben estar estrictamente regulados para asegurar la reparación hepática en enfermedades crónicas del hígado, como la esteatohepatitis no alcohólica. Así, niveles reducidos de C3G podrían facilitar la expansión de las células ovales después del pico de proliferación al aumentar su migración.